1645年7月(南明隆武元年)，南明隆武政权仍维持福建、江西、两广、湖广、贵州、云南等七省。此时，隆武帝将抚州所在地改为，野心勃勃的隆武帝朱，欲让福建实权兄弟郑之龙率军西进，以助江西建昌被明军围困，并与湖广打通战略通道，历时已久。梁武帝对此大怒，却又无可奈何。大学士黄道周见无可奈何，便邀其带兵起兵。在用自己的名声和字迹养了3000多名士卒后，他在江西开始了自己的事业。这个时候，施琅还没有改名，还是叫施琅。此时，他在黄道周的大学同学黄道周的部队里担任偏助。与没有任何战争经验，只有一腔热血的黄道周相比，施琅已经是一名身经百战的老兵了。
凭借自己长期的军事经验，施琅认定这支军队无法与南方的清军抗衡，于是建议黄道周解散军队，带领一小队人马进入江西赣州，然后以自己首席大学士的名义，调遣周边和湖广地区的将领与清军会师。虽然这个计划看起来很冒险，但它是绝望中的上策。固执己见、固执己见的黄道周直接拒绝了施琅的建议，不想白白送死的施琅直接回了福建。12月，黄道周意外落败。
1646年9月，郑之龙向清朝投降，福州被占领。郑氏集团11.3万余人第一时间跟随郑之龙前往清军，连长施琅作为其中一员，最早加入清军阵营。接着，跟随吴一波的石复率领五千兵马，作为清军李成栋、童养甲军的先锋部队，进入广东“剿”抗清。加入新朝的石符等人不遗余力地为清军毁城拔寨，但清军天生对南方士兵的歧视抹杀了他们的战场功绩。李成栋甚至在追悼会上污蔑施琅等人的福建兵马“脆弱无力”，而一度面临被“歼灭”的施琅等人，想要在新朝用血汗博取功名，只能默默承受，但他们的不成功感却更加强烈。
让人不高兴的是，1648年(顺治五年)两广军民抵抗后受了一点影响的李成栋，居然无论如何都加入了南明。两年未投降的施琅和他的军队回到福建老家，听候郑成功的调遣。在回福建的路上，施琅遭到李成栋的伏击，差点死在半路上。最后，他幸运地在逃跑前找到了郑成功。1650年，饱受疆域狭小之苦的郑成功，在施琅的建议下，以郝彤的名义率军来厦，突然杀死了郑氏集团的另一位将军郑炼，并吞了他的军队。郑成功的势力大大增强，直接改变了郑之龙被贬为清朝后龙族和龙族各自为政的局面。
在厦门夺岛战役中，施琅的人马只打了几十个。获胜后，郑成功奖励施琅二百两银子，他的副将被提升为连长。他对施琅的嚣张跋扈又喜又恨，怕他变大了控制不住自己，所以以后没有获得更大的兵权。(他在广东时曾建议郑成功在主力西进后要注意后方兵力的薄弱，但郑成功不听，反而解除了他的军权，尽管他在厦门夺岛时手下人数不少。
施琅对自己的贡献没有得到认可满腹牢骚。他曾经想过出家，并以此为借口试探郑成功，但他不为所动。甚至郑成功也要求他招募自己的士兵。晋升无望的施琅剃了光头，直接示威。他再也没有见过郑成功。最终导致双方分手的事件是“曾德事件”。曾德是郑之龙手下的郑财部将军，郑之龙被贬清后，曾德被牵制在施琅手下。然而，他们之间的关系并不和谐。在郑成功因施琅被定罪而被解除军权后，曾德利用他的旧关系，离开施琅加入了郑成功的阵营。施琅知道后极为愤慨，立即派人捉拿曾德，下令处死。郑成功“告诉他不要杀他”。
郑成功对施琅不服从命令杀死老将军非常生气，认为这是一次叛乱。他派人包围了施琅府，逮捕了施琅父子。不该死的施琅在一些亲信和当地居民的帮助下，逃出了郑的领地，来到了清军的管辖范围。消息传出后，郑成功直接处决了施琅的哥哥施贤和施琅的父亲施大宣。
在得知父亲和弟弟被处死后，施琅义无反顾地再次投奔清朝，并在这一点上与郑结下了不解之缘，这也为施琅日后在东南沿海为清朝建功立业奠定了基础。作为一名将军，他颇有才华，但同时，他高傲的性格也导致他得意时意气风发，失意时直言不讳。这样的人物往往需要一个才华横溢的大师来充分利用他的长处和短处。无论是李成栋还是郑成功，作为一个地方官，他们往往格局狭隘，或因私心，或被大局观念所阻，所以无法使施琅这样的人臻于完美。最终也是康熙帝的善良和仁慈，很好的制服了这匹特立独行的猛马。台海未来的历史结局，也是这种个人恩怨的持续发酵造成的，也是很多意料之外的。
