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-引用-
20世纪20年代，德国生理学家warburg发现，与正常细胞不同，癌细胞通过代谢大量葡萄糖来促进生长。时隔80多年，直到2011年，癌症领域的领军人物温伯格才把癌细胞特殊的代谢模式列为癌细胞的新兴特征之一，科学家也把干扰癌细胞代谢作为药物研发的新思路。癌细胞的新陈代谢极其复杂，要把“饿死癌细胞”的美好初衷变成现实，任重道远。特别是越来越多的证据表明，人类干细胞和免疫细胞在“吃”的时候，和癌细胞有着相似的味道。
采写|丁玲
编辑|叶水松
1.癌细胞到底喜欢吃什么？
葡萄糖和沃伯格效应
说到癌细胞喜欢吃什么，就不得不提葡萄糖和近百年来被一遍又一遍炒作的沃伯格效应。一路被赞扬，被忽视，被质疑，被修改[3]。
华宝效应到底是什么？敲黑板，画出两个重点:第一，与正常细胞相比，癌细胞吃的葡萄糖更多；第二，葡萄糖代谢有两种模式[4]。一种是通过糖酵解，一个葡萄糖分子转化为两个能量分子(ATP)和一个乳酸分子(也就是运动后让你感觉酸酸的那个家伙)；另一种是通过氧化磷酸化产生36 ATP(图2)。
图二。葡萄糖代谢的不同途径。图片来源:科学，2009.324 (5930):第1029-33页
癌细胞的数学估计是体育老师教的，我比较喜欢第一种方法。这意味着，如果你吃同样多的糖，癌细胞只能输出两个ATP。
所以，癌细胞是愚蠢的？相反，癌细胞已经布局好了生存的大图。
近年来，有四种主流观点试图解释为什么癌细胞会选择一种看似低效的代谢模式:1)糖酵解虽然产生的能量少，但产生能量的速度比氧化磷酸化快10到100倍；2)更有效地促进细胞生物合成；3)调节肿瘤微环境，保护肿瘤生长；4)控制细胞信号传导途径的中间代谢物的产生[5]。
四种解释各有论据和漏洞。总的来说，第四种理论是最站得住脚的。同时需要强调的是，在不同的癌细胞和癌症发展的不同阶段，warburg效应的重要性是非常不同的，这也是warburg效应一直被争论的一个重要原因。
b氨基酸
除了葡萄糖，癌细胞还依赖各种氨基酸，尤其是支链氨基酸，以维持青春活力[6]。
谷氨酰胺是研究最多的氨基酸[7]。像葡萄糖一样，癌细胞不仅大量摄取谷氨酰胺，而且MYC癌基因驱动的癌细胞的生存也依赖于谷氨酰胺。谷氨酰胺是三羧酸循环(TCA循环:细胞内糖类、脂类和氨基酸的主要代谢途径)的驱动力，是各种生物合成的基础，它还能调节细胞内的氧化还原平衡。
图3小恶魔《权力的游戏》，图片来源:新浪娱乐
谷氨酰胺就像一个多功能管家。当细胞遇到外界压力时，有助于减压，需要扩张时，有助于搬砖、砌砖。当“幽灵”活性氧物种出现在细胞中时，谷氨酰胺挺身而出摧毁它。这么牛逼，是不是像你们男神和小恶魔一样(图三)？
除了谷氨酰胺，几项重量级的研究还发现，其他氨基酸，包括精氨酸[8]、天冬氨酸[9]、丝氨酸(丝氨酸)和甘氨酸(甘氨酸)[10]，也在癌细胞中起着关键作用[11]。特别是2017年4月发表在《自然》杂志上的文章显示，在小鼠食物中去除丝氨酸和甘氨酸后，淋巴瘤小鼠的中位存活时间可以从59天延长到192天(图4)[10]。
图4淋巴瘤小鼠正常饮食60天后，一组小鼠继续正常饮食(绿线)，另一组小鼠食用不含丝氨酸和甘氨酸的食物(蓝线)。图片来源:自然，2017。544 (7650):第372-376页。
乳酸
癌细胞的神奇之处在于，不仅能通过糖酵解产生乳酸，还能吃乳酸产生能量。可见癌细胞利用一切可以利用的资源进行顽强的斗争。
在2017年之前，大量研究已经表明，乳酸也是癌细胞的食物之一，但毕竟乳酸是作为葡萄糖的配角进入癌症研究阶段的，一直生活在葡萄糖的明星光环下。
2017年10月，顶级期刊《自然》和《细胞》发表了两篇关于体内癌细胞摄取乳酸的文章。DeBerardinis的团队将碳-13标记的乳酸静脉注射到五名非小泡状肺癌患者体内，这在人类首次证明了癌细胞可以利用乳酸支持三羧酸循环(图5)[12]。无独有偶，在小鼠肺癌模型中，Rabinowitz团队系统分析了碳13标记的葡萄糖、乳酸和谷氨酰胺对三羧酸循环的贡献。他们发现，与传统理论相反，乳酸，而不是葡萄糖，是最大的银行家[13]。
至此，乳酸终于昂首挺胸，成为主角。
图5乳酸和三羧酸循环示意图图片来源:J Hematolo Oncol，2017年10月(1):第144页。
2.胃口大的癌细胞谁来买单？
癌细胞除了通过血液循环孜孜不倦的输送癌细胞，还会买通正常的人体细胞，寻求更多的食物，从而达到永无止境繁殖的目的。
2016年，哈佛医学院Kimmelman团队发现胰腺星状细胞可以向胰腺癌细胞提供丙氨酸，使其在极度营养缺乏的环境下代谢丙氨酸供能和生物合成(图6)[14]。
图6胰腺癌细胞与星形胶质细胞的对话图片来源:Nature，2016。536(7617):第479-83页
看到这里，读者可能会想，癌细胞这么厉害，竟然可以贿赂星形胶质细胞成为帮凶，乖乖进贡？
进一步研究表明，星形胶质细胞实际上受癌细胞控制，启动细胞内自我释放机制，被迫释放丙氨酸，完全是一种胁迫行为。另一份报告也指出，癌相关成纤维细胞(CAFs)可以利用外来体，包装氨基酸和其他三羧酸代谢产物，并向癌细胞输送营养物质[15]。癌细胞除了简单粗暴的摄取氨基酸外，还有机会主义，直接利用CAFs分泌的三羧酸代谢物，促进三羧酸循环产生能量。
在免疫治疗如火如荼的今天，读者应该知道，癌细胞的天敌是我们忠实的保护者:免疫细胞。癌细胞用来反击绝地的战术之一就是从免疫细胞那里抢食。
我国科学家邹卫平教授研究发现，当癌细胞和免疫T细胞处于同一微环境时，狡猾的癌细胞会释放小分子核糖核酸(miRNA)，影响T细胞的“食欲”，将葡萄糖给予癌细胞。结果T细胞饿了，喊着“大老鼠，大老鼠，没饭给我吃”，就没有了战斗的欲望[16]。
癌细胞的这一招可以一举两得。一方面可以利用抢来的葡萄糖进行自我繁殖，另一方面削弱最强敌的战斗力。于是，悠闲自在，无忧无虑。
3.如何孤注一掷饿死癌细胞？
癌细胞胃口如此之好，简直就是不会饿死的“萧蔷”。本着对吃货们负责任的态度，让大家在享受美食的同时也不让萧蔷得逞，有各种针对癌细胞代谢特性的药物研发:
进攻沃堡的计划
要破坏沃伯格效应，最传统的方法是开发与糖酵解相关的药物(图7)。
图7糖酵解途径和相关药物(红色)图像来源:细胞化学生物学24(9): 1161-1180
此外，在人工智能的帮助下，BERG Health脱颖而出，打破了以假设和生化机制为导向的传统思维，转而让癌症患者数据来指导新药的研发。作为第一家享受从美国国防部获得人体组织的公司，BERG通过其疑问生物技术平台对患者样本进行高通量分析，从中获得基因组、蛋白质组、代谢组学等多维信息。可以获得，并通过人工智能的深度分析描绘出癌症“导航空地图”。
BPM31510是BERG人工智能对比健康细胞和病变细胞数据发现的先导化合物，包括辅酶Q10。买过保健品的读者应该对辅酶Q10很熟悉，辅酶q 10是一种抗氧化剂，是一种在细胞代谢中起关键作用的小分子。
体外实验表明，BPM31510可以改变癌细胞的代谢特征，逆转warburg效应，使癌细胞的代谢正常化，而不影响正常组织。由于BPM31510天然存在于人体内，I期临床实验结果显示其耐受性良好，目前我们正在积极开展针对胰腺癌的II期临床工作。
伯格的大数据平台有专利保护，会陆续发现更多的候选药物。伯格的联合创始人卡尔·伯格(Carl BERG)以硅谷房地产亿万富翁的身份投资伯格，希望借此引发医疗领域的一场革命。
阻断精氨酸进口供应链
因为癌细胞可以获得充足的外源营养，所以会任性地排出(突变)精氨酸琥珀合成酶(ASS)，使ASS控制的精氨酸生产线无法运转，依靠进口支撑内需。
俗话说聪明反被聪明误，针对癌细胞，新的癌症药物ADI-PEG20(精氨酸脱亚胺酶，将精氨酸转化为瓜氨酸)和AEB1102(精氨酸酶)可以阻断癌细胞精氨酸的输入，而正常细胞通过正常的ASS自给自足(图8)。
图8 ADI-peg 20的药理机制，图片来源:阿布-阿尔法·GK等，临床肿瘤杂志，2016
没有足够的精氨酸，癌细胞必须重写代谢途径才能生存。这个过程会对癌细胞产生压力，使传统化疗更加有效。除了单一疗法，ADI-PEG20还与化疗药物联合使用，如吉西他滨和顺铂。
遗憾的是，2016年公布的ADI-PEG20临床III期结果并没有达到预期效果:安慰剂组晚期肝癌患者的平均总生存期(OS)为7.4个月，而药物组为7.8个月。而连续用药七周的患者OS可达12.5个月，少于七周的患者OS仅为6.3个月。可见用药时间还需要进一步优化。另外，并不是所有的癌症患者都有ASS缺陷，所以有必要用生物标志物对患者进行筛查。
2017年7月，临床二期逆转。结果显示，21例急性髓系白血病患者中，2例患者靶病变全部消失，7例患者病情稳定，进一步肯定了ADI-PEG20的治疗效果。目前，ADI-PEG20已在美国和欧盟获得治疗肝细胞癌、间皮瘤和黑色素瘤的孤儿药资格。
c靶向异柠檬酸脱氢酶
异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变发生在多种肿瘤中，例如80%-90%的患者患有胶质母细胞瘤(一种神经胶质瘤)II/III期[17]。IDH基因突变导致代谢重编程，影响细胞的氧化还原稳态。
在针对IDH突变基因进行肿瘤治疗的RD公司中，爱国者是当之无愧的明星公司。就连美国知名投资金融服务公司The Motley Fool也在2017年一篇题为《三种能让你变富的抗癌药》的文章中，将Agios列为最具投资潜力的三大公司之一[18]。
2017年，Aigos的第一代IDH抑制剂IDHIFA获得FDA批准上市，这是一种前所未有的针对IDH基因突变的急性髓系白血病患者的口服新药。全球急性髓系白血病发病率每年约35万，其中仅8%至19%的患者存在IDH基因突变，远低于胶质瘤的突变率。因此，包括AG-881、AG-120和AG-221在内的新一代Agios IDH抑制剂在临床试验中招募了神经胶质瘤患者。
除了爱国者，其他针对IDH的临床药物还有IDH305、BAY1436032、FT-2102等。
d破解谷氨酰胺成瘾
最后说一下癌细胞爱吃的氨基酸和谷氨酰胺。看看怎么才能“各取所需”。
如上所述，谷氨酰胺代谢对于癌细胞的生长和存活是必不可少的。早在20世纪50年代，科学家就开始研究如何利用谷氨酰胺代谢化合物阻断癌细胞的谷氨酰胺代谢，其中就包括阿西维汀。虽然动物模型显示了一定程度的抗癌作用，但毒副作用阻碍了这些药物的进一步开发。近年来，随着对谷氨酰胺在肿瘤代谢中的进一步认识，新一波药物开发策略蓬勃发展(图9)。
图9癌细胞谷氨酰胺分解，图片来源:癌基因。2016年7月14日；35(28): 3619–3625
由于谷氨酰胺酶(GLS)在谷氨酰胺代谢中的关键作用，GLS已成为谷氨酰胺代谢途径中研究最广泛的药物靶点，其中CB-839目前正在进行多项临床II期临床试验。
2019年发表的CB-839联合依维莫司治疗晚期肾细胞癌患者的临床数据显示，与单用依维莫司相比，联合治疗的中位无进展生存期延长一倍至3.8个月，疾病进展或死亡的风险降低36% (HR = 0.64)。
4.结论
2015年，诺贝尔奖得主、DNA之父詹姆斯·沃森(james watson)在接受《严肃科学》(Serious Science)采访时被问及治愈癌症的问题。他说，“如果我们干扰癌细胞的异常代谢，我们将征服癌症”[19]。当然，这是沃森一家的意见，但在癌症治疗的前景中可以看到癌细胞的代谢途径。
作者简介
丁玲，生物化学博士，青年作家。他曾在霍华德休斯医学研究所和MD安德森癌症中心工作，现在从事咨询行业。
参考
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3.Koppenol，W.H .，P.L. Bounds，和C.V. Dang，Otto Warburg # 39对当前癌症代谢概念的贡献。国家癌症研究中心，2011年。第11卷第5期:第325-37页。
4.Vander Heiden，M.G .，L.C. Cantley和C.B. Thompson，理解Warburg效应:细胞增殖的代谢要求。科学，2009。324(5930):第1029-33页。
5.Liberti，M.V .和J.W. Locasale,《沃伯格效应:它如何有利于癌细胞》?趋势生物化学科学，2016。第41卷第3期:第211-8页。
6.Sivanand，s .和M.G. Vander Heiden,《支链氨基酸代谢在癌症中的新作用》。癌细胞，2020。第37卷第2期:第147-156页。
7.Altman，B.J .，Z.E. Stine和C.V. Dang，从Krebs到临床:谷氨酰胺代谢到癌症治疗。2016年国家癌症研究中心。16(10):第619-34页。
8.在ASS1缺陷型癌症中，精氨酸剥夺抑制Warburg效应并上调谷氨酰胺回补和丝氨酸生物合成。细胞代表，2017。第18卷第4期:第991-1004页。
9.张，j .等，天冬酰胺在调节细胞适应谷氨酰胺耗竭中起着关键作用。Mol Cell，2014。第56卷第2期:第205-18页。
10.Maddocks，O.D.K .等人，调节肿瘤对膳食丝氨酸和甘氨酸饥饿的治疗反应。《自然》，2017。544(7650):第372-376页。
11.药物诱导的氨基酸剥夺作为癌症治疗的策略。J Hematol Oncol，2017。10(1):第144页。
12.福贝尔，b .等人,《人类肺部肿瘤的乳酸代谢》。细胞，2017。171(2):第358-371页e9。
13.Hui，s .等人，葡萄糖通过循环乳酸盐供给TCA循环。《自然》，2017。
14.Sousa，C.M .等，胰腺星状细胞通过自噬丙氨酸分泌支持肿瘤代谢。《自然》，2016。536(7617):第479-83页。
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16.赵等，癌症通过糖酵解限制作用靶向microRNAs和EZH2介导效应性T细胞功能障碍。Nat Immunol，2016。第17⑴页:第95-103页。
17.Losman，J.A .和W.G. Kaelin，Jr,《一个羟基会带来怎样的不同:突变的IDH，(R)-2-羟基戊二酸和癌症》。基因开发，2013年。第27卷第8期:第836-52页。
18.2017年，斯贝茨k .的3支抗癌药物股票可能让你变得富有。
19.詹姆斯·沃森:“我认为现在最重要的人是化学家，而不是DNA人”。2015.
