第三季的主要故事讲述了林肯和迈克逃到巴拿马，最终将被关进监狱。在前两季中，每个角色都独立地发展了故事，但在第三季中，他们将再次走到一起。第三季会引入很多新角色，包括两个女人。
就在迈克尔成功从福克斯河监狱救出被诬陷为杀人犯的哥哥林肯后，迈克尔、林肯和其他几名越狱犯成为全国搜捕的目标，渐渐地剩下的犯人被引向巴拿马。虽然真相逐渐明朗，林肯被美国法院判无罪，但兄弟俩自由快乐的时光很短暂，因为很快迈克尔就被“公司”设计，送进了索纳监狱。这家有政府背景的“公司”，也是陷害林肯入狱的“公司”。迈克尔很快意识到，他之所以被送进这座监狱，是为了让他策划另一场看起来极其危险、几乎不可能的越狱。这一次，他想帮助逃跑的人是维斯勒，一个住在下水道里的非常神秘的囚犯。迈克尔被错误地抓进了索纳监狱，这是巴拿马的一所恐怖的监狱。没有规则，没有狱警，也没有逃跑的机会。
索纳监狱不像美国任何监狱，曾经发生过囚犯暴动，让狱警和相关部门避之不及。此后，狱警只在离监狱几十米的地方围起了栅栏。在监狱内部，囚犯们只能自生自灭，但现在真正管理监狱内部的是囚犯的老板卢西耶洛。
自从到了索纳监狱，迈克尔要做的就是避免让犯人的上司卢西耶洛起疑心或者得罪他。与此同时，他还得提防与他同狱的三名囚犯，这样越狱计划更有可能破产:叛变的联邦调查局特工马霍也卷入了“公司”事务。巴里克是福克斯河监狱的前狱警，他想追捕逃犯以获得赏金，不想自己坐牢。西奥多·巴格威尔独臂变态杀人犯。
