1844年6月，美国政府派遣凯莱布·库欣作为特使前往中国。他在会见两广总督耆英时说，为了两国的外交关系，他要去北京递交公函。清廷最忌外国使节来京，于是元老们极力阻止，双方于7月3日缔结《王霞条约》。通过这一不平等条约，美国获得了与英国人在上海相似的居住权、土地租赁权和领事指派权，进一步明确了外国在中国拥有领事裁判权。1844年8月26日，凯莱布·库欣任命来自广州麦克维卡公司的美国商人亨利·费森登为第一任美国驻上海领事，但他并未上任。1846年夏，美国国旗公司的商人亨利·g·沃尔科特被任命为美国驻上海的代理领事。李国上任后，在英租界的老仙道(今九江路)设立领事馆，并升起美国国旗。英国领事根据《上海土地宪章》规定的专有权对此提出抗议，称除英国国旗外，不得悬挂任何其他国家的国旗，并向上海路提出交涉。为此，上海在第二年的《上海土地条例》中增加了关于悬挂国旗的条款。但美国并不重视这一规定。1848年11月，美国驻上海领事约翰·艾尔索普·格里斯沃尔德抵达。他一意孤行，依然在英租界的房子上悬挂美国国旗。此后，美国领事馆一直设在英租界。
1854年，面对美国在上海日益增长的贸易和利益，美国政府任命马辉为第一任美国驻上海领事。他的办公室在苏州河北岸的黄埔路36号(现在的黄埔路60号)，这里很快成为美租界的中心。随着上海与西方的联系日益密切，美国领事馆也有所发展。
1861年，林肯总统任命西华德为美国驻上海领事，两年后升任总领事。在他任职的15年间，美租界不断扩张，并与其他外国租界合并，形成了国际租界。到20世纪初，已有1500多名美国人在上海定居。美国社区在上海设立公司、医院、学校和教育交流机构，从而促进了上海的经济发展和生活进步。
1916年，为满足雇员迅速增长和工作范围扩大的需要，美国领事馆迁至黄埔路13-14号新馆。这座价值35.5万美元的新馆是当时世界上最昂贵的美国使领馆建筑。到20世纪30年代，美国领事馆有10名美国国务院官员，一名商务部贸易专员，一名农业部专员，一个美国法院，监狱，码头，中国邮局，以及一个供来访的海军和海军陆战队的阅兵场。
美国领事馆和邮政车
美国领事馆重建于1907年。
虹口的美国领事馆和美国邮局
