首先是在与人类的相似性方面，虽然大鼠小鼠和人类进化的差异区别很小。但大鼠某些方面与人类更为接近，比如小鼠的心率可以达到600 bpm，而大鼠则降低到了300 bpm左右，与人类的70 bpm更为接近。基因组上看，小鼠为26亿对，大鼠275亿对，与人类的29亿对更为接近。染色体方面，小鼠20对，大鼠和人类分别是21和23对。
SD大鼠和C57小鼠是生物医学研究中（尤其是神经生物学研究）中最常用的大鼠和小鼠代表，最近的研究通过基于基因芯片分析发现在检测到的10,833个基因中，有4713个基因在大鼠和小鼠的海马神经元树突中存在表达差异。而同样也是采用基因芯片技术研究海马神经元，只有54个基因在C57BL/6和BALB/c两个最常用的小鼠品系之间有差异表达。考虑到海马体在行为(尤其是学习记忆)中的重要性，这一发现很好地解释了大小鼠行为方面的不同。同样地，研究人员还比较了大鼠和小鼠的其他组织(包括心脏、骨骼肌、肠子等)，尽管这些组织的差异也很大，但它们远没有海马体中的差异那么明显。不过这也足够提醒我们要注意大小鼠之间实验结果的差异。大鼠和小鼠之间最明显的区别之一是在大小和体重上，成年大鼠的体重大约是成年小鼠的8到10倍，体型方面对科研造成的影响则是有利有弊。
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