“制药行业不是零和游戏。”
9月9日，百图生科北京中心实验室落成暨免疫机器人发布策略沟通会在北京召开。
在沟通会上，白土生科CEO刘伟回答Leifeng.com的问题时表示，“恰恰相反，创新型药企和主流药企是合作关系。”
作为一家由百度创始人李彦宏和百度副总裁刘伟共同创立的公司，百度柯胜有着自己的光环。
然而，白兔柯胜不可避免地被打上了“百度系”的标签。但是，刘伟向雷锋介绍。百图柯胜是一家创新型制药公司，而非互联网公司，独立于百度系。
值得注意的是，白土柯胜作为“制毒新势力”，在成立近两年后，终于详细阐述了其制毒思路。
据Leifeng.com介绍，2021年，白土柯胜与海淀区政府达成战略合作，在海国投北仑工业园建设5000平方米的白土柯胜北京中心实验室。
这是继苏州工业园区RD中心6000平米实验室之后，白土柯胜打造的又一大型RD中心。
会上，百图柯胜发布了其自主研发的免疫机器人产品“ImmuBot”。这是一种全新的蛋白质药物，由生物计算引擎de novo设计。
据刘伟介绍，它可以实现传统抗体药物无法实现的复杂作用机制，从而为大量未被满足的临床需求提供新的解决方案。
在之前的媒体沟通会上，刘伟曾经这样定义ImmuBot免疫机器人——它既是一个平台，也是一种药物。
他说，“每种药物都是一个免疫机器人，进入人体后击中不同的目标，可以发挥不同的功能。同时各种免疫机器人药物都是基于这种技术，相当于一个研发平台。
我们希望作为新的制药力量，通过整合和利用新技术，寻求结构的改变，为患者带来新的希望。"
白土生克的自我定位
作为拥有18年前沿科技风险投资经验的资深AI投资人，刘伟从2011年开始系统布局人工智能底层技术和产业应用。天使投资了旷视科技等数百家中美AI公司。
从2014年开始，刘伟开始布局生物数据和计算产业，并于2017年出任BV百度创投CEO，将生物计算作为BV的核心布局方向，前期投资了中国、美国、欧洲40多家生物计算企业，涵盖了3D病理、纳米孔测序、单细胞测序、CRISPR、脑机接口等多项前沿技术。
通过多年投资前沿科技公司的经验，刘伟发现，主流药企的药物RD工艺未必能发挥这些技术的最大价值。
“虽然有前沿技术，但如果像CRO那样把这些技术卖给药企，药企可能不会做这么先进的药物研发，生物计算等技术也很难达到药企原有的药物研发流程。”
这是一个与企业定位相关的问题，也是百图柯胜决定自己做药的逻辑。
换句话说，百图柯胜要走的是一条与主流药企完全不同的研发道路——生物计算驱动的药物研发。
而白土生科做的创新药不是单一药物，而是平台药物，产生几十个或者上百个药物RD组合，可以实现更高的价值。
而国际知名药企都是“百年老店”，从RD经验、团队建设等多方面都形成了成熟的模式。
作为一家成立近2年的公司，百图柯胜靠什么做药？答案是AI。
2016年以来，以深度学习为代表的AI充分证明了其在医疗领域的潜力。Alphafold的出现也让生物学家更愿意接受计算机和理论研究方法。
然而，将先进的人工智能技术应用于药物RD链也有很高的门槛:无论是数据采集还是数据计算和分析都需要大量的成本。
长期以来，生物实验成本高、测试周期长、数据计算量巨大一直是企业开展AI药房的障碍。
对于主流药企来说，这条路意味着风险和收益不成比例。
所以，百图柯胜想做的是尝试将互联网行业的快速迭代和循环组织方式和系统工程能力，以及AI模型的快速迭代能力融入到生物制药中，加速探索未知世界的进程。
过去十几年，随着基础半导体和新材料产业的快速发展，生物行业出现了很多单点验证的先进技术，这是百图生科切入这项业务的正确时机。
在刘伟看来，这些单点技术很多已经成熟，但还缺少一个真正的集成商。
“我们的总体立场是尽早发现药物。涂生科参与药物前期研发后，在进入临床应用阶段时将药物授权给其他企业，与国内外大型药企的临床和市场渠道优势互补。”
这不是一件容易的工作。药学是一个系统工程。从靶点发现到药物设计的全链条，要围绕前沿的生物技术、数据技术、计算技术进行整合。“这是一场十项全能比赛”。
为了实现这个目标，在过去的一年里，刘伟组建了一个强大的RD团队，包括十多位中国科学院、中国工程院和美国工程院的院士或委员，以及近百名博士。
团队成员参与了100多种新药的研发，发表了2000多篇高质量论文。
除了自身在产业链中的地位，百图柯胜还做了一件重要的事情:确定了一个具体的发展方向——免疫疾病。
从建立“朋友圈”到关注免疫性疾病
在这次大会上，免疫机器人“ImmuBot”并不是一个仓促推出的项目。早在2021年5月主办首届中国生物计算大会时，百图生科就发布了“免疫图谱卓越计划”。
会上，百图柯胜宣布将与合作伙伴共同开发免疫图谱，为生物计算产业生态构建基础设施。
当时，百图柯胜曾计划依托自身的生物计算平台和新药发现能力，通过技术+投资的方式，与主流药企和创新药企合作，共同研发新药。
托斯卡纳的投资版图涵盖了国内外众多生物制药公司，如阿宾特斯生物、Atomwise、鳌拜智汇、辰安生物等
图胜客生态投资图
从患病群体来看，全球免疫系统疾病患者超过10亿。
其中，数以千万计的肿瘤患者，由于免疫系统不能被有效激活，导致肿瘤疾病的发展和加速；有数以亿计的自身免疫性患者，因为免疫细胞错误攻击人体正常组织而深受溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、1型糖尿病等疾病的困扰。
这是一个巨大的市场。在中国，2020年，将分别只有103万系统性红斑狼疮患者和600万类风湿性关节炎患者。
预计2025年中国自身免疫性疾病整体市场规模将达到87亿美元，2030年将达到247亿美元。
“这个市场本质上是同样的作用机制，也就是说，都是因为人体免疫系统的失衡。”刘伟介绍，“这也是过去十年肿瘤免疫治疗快速发展的原因，以及PD1药物非常好的市场效果。”
目前的抗体药物大多是以单个或两个或三个靶点为基础，在全身细胞上寻找蛋白质，使药物与蛋白质相容，侧重于简单的抗体机制。
然而，由于人体免疫系统的复杂性，仅通过单一靶点的调节通常难以治愈疾病。
“在整个前景广阔的免疫治疗市场中，药物的实际有效性不到1%，很多患者在没有药物可用的情况下会产生耐药性，或者只是延长几个月的生命。”
人体的免疫系统包含几十个免疫细胞，在不同的微环境中会表现出不同的状态。每个免疫细胞包含数万种不同的蛋白质，其复杂的变化和相互作用共同构成了免疫细胞的功能，进而决定了免疫系统的功能。
所以“当我们谈论解码免疫的时候，我们面对的是数十亿的复杂度空。屠生科要做的就是破译这个复杂的场景。”
AI制药的核心是数据
如上所述，数据是AI研究的核心。致力于免疫系统疾病药物研发的百图生科是如何解决数据问题的？
刘伟说，这是一个“悖论”。虽然对于较早进入药企视线的小分子药物，已经积累了更多的实验数据，但是基于他人数据的药物研发，进入市场后的竞争力和患者价值将非常有限。要做出创新药物，就要面对没有数据的问题。
涂胜科选择了第二条路。
为了解决数据问题，巴图柯胜公司自成立以来就花费了大量的精力来准备数据的收集和处理。
图生科实验室自有设备拍摄的高含量细胞视觉数据
首先，百图柯胜引入了多组学生数据的全新采集方式，以获取更多更准确的数据。
例如，单细胞技术用于目标发现领域，各种高分辨率蛋白质观察和性质确定技术用于蛋白质领域，基因编辑技术扰动细胞产生更精细的数据。
其次，百图柯胜引进了新的生物专家，通过应用新的生物技术来保证数据的正常生产和处理。
再次，通过新技术的应用和转化，百图生科对多个数据轴产生的数据进行叠加和验证。
在百图生科的免疫模拟系统中，不仅采用传统的生物学方法对免疫细胞进行测量，还引入了机器视觉的方法对免疫细胞进行观察，通过多种叠加的生物传感方法，可以获得更加准确的生物学数据。
最新的北京中心实验室建成后，百途生科在北京、苏州、硅谷建立了三个RD中心和数万平方米的高通量实验室。
“我们正在做的是世界上第一个大规模的生物领域的人体免疫系统或器官，这是非常领先的。”据刘伟介绍，百图生科可以通过大量先进的生物技术在体外复制人体免疫系统。
利用基因编辑技术编辑人体免疫细胞，将多种免疫细胞混合起来模拟人体免疫系统的情况，形成高通量的人体免疫模拟实验系统。
该系统产生的实验数据是巴图生科高通量干湿循环实验的核心。
“生物计算的核心不仅是创造新的生物数据，还要通过计算利用好这些生物数据。”刘伟介绍。
利用生物计算引擎，百图生科优化了药物研发的传统流程，大部分研发步骤通过AI引擎在虚拟空室进行，提高了研发效率。
药物研发的高通量测试系统，首先要做一个干实验，通过空设计开发弹头、传感器等免疫机器人的组件，选择免疫机器人的配置，将组件与免疫机器人结合，形成多种免疫机器人药物。
在湿实验中，生物计算引擎评估候选免疫机器人的药物功能和药物可开发性，并选择成功率最高的免疫机器人。然后通过蛋白质打印将虚拟预测序列变成固体蛋白质，在实验室进行高通量实验。经过几轮循环，最终选出最佳的拼接免疫机器人药物。
以目前百图柯胜的技术能力，可以同时支持几十个药物研发项目。
按照刘伟的预期，未来百图生科北京中心实验室每年将产生上亿组数据，为高通量干湿闭环提供重要回路。
用科学仪器模拟免疫系统
解决了数据问题后，百图生科的药物研发工作日趋完善。那么如何理解这次发布的免疫机器人呢？
刘伟把免疫机器人比作乐高积木。具体来说，他将预置的免疫控制弹头、传感器、控制器、不同功能的“底座”组装在一起，试图通过多组分开发、多组分复用来降低药物研发成本，平衡精准药物与研发成本的矛盾，为小病免疫疾病带来更多可能。
涂生科希望通过免疫机器人的创新药物对免疫系统进行重新编程，治愈那些让现有抗体药物或小分子药物束手无策的免疫系统疾病。
lmmuBot免疫机器人进入人体后，其携带的药物会在遇到不同的对应目标时发挥作用，并且可以精确调控。
这种药有四个典型特征。
首先，其药物弹头具有突出的高性能。
人体内的蛋白质有许多不同的形状和不同的结合表位。当药物以不同的方式与同一靶点结合时，会触发不同的功能。药物弹头不仅能与靶标结合，还能准确有效地调控靶标及其功能。
其次，lmmuBot免疫机器人是多靶向药物的组合。
在疾病治疗过程中，当仅使用少数靶标来区分患病组织和非患病组织或调节免疫系统时，准确性往往不足。但lmmuBot免疫机器人目前可以针对每种药物兼容四个、六个或八个甚至更多的靶标，未来还将扩展到兼容几十个不同的靶标。
通过几十个靶点的组合，使药物具有更加精准的特异性和有效性，覆盖了与免疫系统疾病相关的大部分靶点。
第三，lmmuBot免疫机器人的程序控制。
目前的蛋白质和抗体类药物有一定的准确性，进入人体后作用于相应的靶点，但这个程度远远不够疾病治疗。
通过机器人技术平台，lmmuBot免疫机器人实现了更复杂的程序化控制。
当人体内的靶标处于疾病微环境或肿瘤微环境时，除了蛋白质外，还有一些独特的细胞因子和酶。机器人药物可以通过传感器感知和响应这些靶标的特异性，在遇到不同靶标时激活不同的药物，兼容不同患者的病情。
第四，lmmuBot免疫机器人是由组件组装而成的药物，通过组装不同的药物组件来预设不同的功能。
探索者(Seeker)是机器人常用于免疫的特定弹头，可以准确找到疾病特定组织。根据功能设计，激活不同免疫细胞的调节弹头，或组合多个免疫调节弹头，共同调节不同免疫细胞的功能。
“我们正在全力以赴，制造一种突破性的创新药物。”刘伟打了个比方。“就像SpaceX的新型可回收火箭，其功能与传统火箭不同。我们的ImmuBot也不同于传统药物，所以它往往需要非常新的技术和很长的研发周期。”
对于免疫机器人的研发和应用，刘伟将百图柯胜的实施策略称为“百图之道”。
涂生科利用免疫机器人的技术平台，构建了一个庞大的创新药物组合“Denove Portfolio”，包括靶点发现、成分库、药物管道三个环节。
“Denove Portfolio”背后是由百图柯胜打造的AI大模型驱动的生物计算引擎。
大模型的燃料是百图柯胜通过数据采集、处理，与临床机构、药企合作构建的具有万亿级关系的多组学免疫图谱。
土生科通过AI大模型消化大量数据，推导出人体免疫系统的运行规律，并通过实验进行验证，从而构建大规模的免疫系统精确模型，发现复杂的目标规律。
生物计算引擎负责人、百途生科首席AI科学家乐松在交流会上介绍，这套系统的核心是一个大规模的生物预训练模型——XT rimo免疫大脑，“不仅可以提炼免疫知识图谱中的信息，还可以与高通量闭环进行交互迭代，完善模型。”
宋介绍，生物计算领域有蛋白质单序列、蛋白质相互作用、细胞水平、细胞系统水平四个不同层次的信息，训练模型也有四个嵌套的大规模训练模型体系。
屠生科首席人工智能科学家乐松
最里面的模型吸收蛋白质序列信息来预测蛋白质的结构和性质。
第二个模型吸收了蛋白质与蛋白质、蛋白质与其他分子的相互作用数据，预测了蛋白质相互作用复合物的结构、抗体抗原结合表位和结合亲和力。
第三个层次是更大规模的细胞水平建模，考虑蛋白质相互作用和蛋白质与基因表达调控的功能关系，预测细胞在扰动和联合扰动下的变化；
在单细胞建模的基础上，最外层的模型要考虑复杂的免疫系统以及免疫系统与肿瘤或其他环境的相互作用，需要引入大量的细胞间的通讯以及细胞与环境相互作用的数据，从而更好地预测免疫系统对扰动的反应。
这就是生物计算的特别之处。
互联网大规模训练模型通常是自然语言模型，而生物计算模型的四层体系是嵌套体系，预测结果可以嵌套。下层预测和生成的表示可以帮助改进上层模型的预测。
在免疫机器人技术平台、生物计算引擎等的支持下。，百图生科的创新药物组合“Denove组合”不断扩大。
据介绍，目前，百图生科正在进行的靶标挖掘项目十余个，组件项目三十余个，药物研发项目十余个，包括我国多种疾病的特异性弹头，如胃癌、肝癌、结直肠癌等。，以达到更精准的靶向治疗。
此外，百图生科还研发了近十种创新型免疫细胞弹头。除了常见的T细胞类型外，还有大量的特征性免疫细胞，如NK。
利用开发者平台，百图柯胜与国内外多家大中型药企联合开发了多种疾病药物。
刘伟总结说，白土柯胜做的是“用科学仪器模拟免疫系统，从头设计一种全新的蛋白质药物”。
“百图生科的科学仪器不仅可以服务于自身的模型训练，我们还希望它可以作为一个平台，帮助行业内的许多药物RD合作伙伴。”
现在，百图生科已经构建了大规模的创新药物组合，其背后是大规模的AI生物计算引擎和优秀的开发者生态平台。“我们希望这些东西能够联合起来，转变一流的药物研发模式。”
