陈友谅听说朱元璋大军来援，即撤洪都之围，东出鄱阳湖迎战。一场规模空前激烈异常的生死大决战，就此在鄱阳湖面展开。
二十日，两军在康郎山(今江西鄱阳湖内)湖面遭遇。时陈军巨舰联结布阵，展开数十里，“望之如山”，气势夺人。朱元璋针对其巨舰首尾连接，不利进退，将己方舰船分为20队，每队都配备大小火炮、火铳、火箭、火蒺藜、大小火枪、神机箭和弓弩，下令各队接近敌舰时，先发火器，次用弓弩，靠近敌舰时再用短兵器进行格斗。
次日，双方展开激战。朱军大将徐达身先士卒，率舰队勇猛冲击，击败陈军前锋，毙敌1500人，缴获巨舰一艘。俞通海乘风发炮，焚毁陈军20余艘舰船，陈军被杀和淹死者甚众。但朱军伤亡也不少，尤其是朱元璋座舰搁浅被围，险遭不测。战斗呈胶着状态。从早晨至日暮，双方鸣金收兵，战斗告一段落，双方互有伤亡，不分胜负。
二十二日，朱元璋亲自率领水师出战。但陈舰巨大，朱军舰小不能仰攻，接连受挫。这时朱元璋及时采纳了部将郭兴建议，决定改用火攻破敌。黄昏时分湖面上吹起东北风，朱元璋选择勇敢士兵驾驶7艘渔船，船上装满火药柴薪，迫近敌舰，顺风放火，风急火烈，迅速蔓延。
一时烈焰飞腾，湖水尽赤，转瞬之间烧毁陈军数百艘巨舰，陈军死伤过半，陈友谅的两个兄弟及大将陈普略均被烧死。朱元璋挥军乘势发起猛攻，又毙敌2000余人。
二十三日，双方又有交锋，陈友谅瞅准朱元璋旗舰展开猛攻。朱元璋刚刚移往他舰，原舰便被陈军击碎。
二十四日，俞通海等人率领6舰突入陈军舰队，勇敢驰骋，势如游龙，如入无人之境。朱军士气大振，发起猛烈攻击。最后，陈军不支败退，遗弃的旗鼓器仗，浮蔽湖面。陈友谅只得收拢残部，转为防御，不敢再战。当天晚上，朱元璋乘胜进扼左蠡(今江西都昌西北)，控制江水上游，陈友谅亦退保诸矶(今江西星子南)。
两军相持3天，陈军屡战屡败，形势渐越不利。陈友谅两员大将见大势已去，于是投降了朱元璋，陈军内部军心动摇，力量更加削弱。陈友谅又气又恼，下令把抓到的俘虏全部杀掉以泄愤。而朱元璋却反其道而行之，将俘虏全部送还，并悼死医伤，瓦解陈军士气，从而大得人心。
陈军内部分崩离析，士气更加低落。朱元璋判断陈军可能突围退入长江，乃移军湖口，在长江南北两岸设置木栅，置大舟火筏于江中，又派兵夺取蕲州、兴国，控制长江上游，堵敌归路，待机歼敌。
经过1个多月的对峙，陈友谅被困湖中，军粮殆尽，计穷力竭。于是孤注一掷，冒死突围。
八月二十六日，由南湖嘴突围，企图进入长江退回武昌。行至江西湖口时，朱军以舟师、火筏四面猛攻，陈军无法前进，复走泾江，又遭傅友德伏兵阻击，左冲右突，打不开生路，陈友谅中箭而死，军队溃败，5万余人投降。“友德操轻舟荡其锋，身被数创，战益力，手杀数百人，复与诸将遨击邀于泾江口(今安徽宿松南)，陈友谅败死。
五、陈友谅失败
至正二十四年(1364年)二月，朱元璋攻下武昌，陈友谅的儿子陈理投降，朱元璋的势力扩大到原陈友谅的所属地区。
此次水战，从七月二十日开始到八月二十六日结束，前后历时37天，其时间之长、规模之大，投入兵力、舰只之多、战斗之激烈都是空前的。
鄱阳湖之战的意义
朱陈之战的关键战役鄱阳湖水战直接导致决战阶段结束，它本身是导致明王朝建立的一系列发展中的关键性事件。
陈友谅之死和他的大部分舰队的被毁或被俘，使朱元璋取得了他在1362年的挫折中未曾得到的完全的胜利。在此以前，明军一直在与在事实上或潜力上占优势的汉军作战，同时还要对付东面吴军进攻的危险。
眼下，由于陈友谅已被消灭，明军能够马上着手吞并江西，并最后拿下湖南和湖北。明的人口因此扩大了两倍，长江地区在1360年的那种持久不决的势均力敌的局面就被排除了。
此战，朱元璋乘陈友谅军久攻坚城受挫，分兵据守鄱阳湖与长江交汇口处，先断其退路;继集中兵力，巧用火攻，歼其主力;后水陆截击，全歼陈军于突围之际。创造了中国水战史上以少胜多的著名战例，为统一江南奠定了基础。并为以后的北伐和攻灭元朝，统一全国创造了极为有利的条件。
