有时候当我吃东西的时候，我觉得没有味道。我想去厨房拿些调料，但是当我走进厨房的时候，我突然忘了我在这里做什么。我要回到最初的场景，通过熟悉的场景，帮助自己一步步回忆起自己的记忆，触发自己的记忆链接，才突然想起自己刚才在做什么。我们都有过类似的经历吗？
尤其是对于中老年人来说，此类事件发生的频率越来越高。当你记得一件事的开头，却不记得结尾时，你的记忆就容易出现碎片化。硬描的时候只能闪过一点点影子，抓不住全貌。随着年龄的增长，你的记忆力越来越差，这似乎是不可避免的。
为什么随着年龄的增长，我们的记忆会变得更加碎片化？有什么方法可以提高中老年人的记忆力？
最近，加州大学洛杉矶分校的阿尔西诺·j·席尔瓦和米欧·周领导的研究小组在《自然》杂志上发表了重要的研究成果[1]，有望回答上述问题。
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他们发现记忆是按照时间顺序串联起来的，而不是支离破碎，或者重叠混合在一起成为“一锅粥”。实际上依赖于HIV感染免疫细胞的辅助受体CCR5。
具体来说，当大脑接收到与记忆有关的情境刺激时，神经元会兴奋起来，形成记忆，但神经元不能保持兴奋状态。这些神经元会将CCR5的上调延迟12到24小时，CCR5会降低神经元的兴奋性，关闭记忆链接。然后，CCR5的12至24小时延迟表达为记忆连接的形成提供了时间窗口。
然而，席尔瓦的团队发现CCR5表现出与年龄相关的上调。老年小鼠的神经元自发增加CCR5及其配体CCL5的表达，从而缩短甚至关闭记忆链接的时间窗，直接导致老年小鼠的记忆链接障碍。
幸运的是，Silva的团队还发现——目前用于治疗HIV感染的CCR5拮抗剂Maraviroc，可以有效增强老龄小鼠的记忆链接，改善其记忆力。
这项研究不仅为记忆链接时间窗的分子机制提供了新的见解，而且具有重要的临床意义。这表明，Maraviroc可能能够逆转年龄相关的记忆衰退，改善老年人的记忆障碍，并为阿尔茨海默病的早期干预提出了一种新方法。
幼鼠和老龄鼠形成记忆链接的时间窗示意图
我们知道，现实世界的记忆是在特定的环境中形成的，它们通常不是孤立的，而是[2]通过链接连接在一起的。
它是记忆组织中的一个关键变量。根据时间轴获得的记忆会被链接起来，当一个记忆被唤醒时，它会自动串联到另一个记忆中[3]。这样，我们回忆的时候，想到的是一整块记忆，一个接一个，有因果，而不是不相关的片段。
但是随着年龄的增长，老年人的记忆力越来越差，越来越难形成记忆链接。而且，异常的记忆链接还与多种精神疾病有关，如创伤后应激障碍和精神分裂症[4，5]。然而，我们对调节记忆之间相互作用的机制仍然知之甚少。
作为趋化因子受体和HIV感染免疫细胞的主要辅助受体，CCR5在免疫细胞的迁移增殖和HIV感染中被广泛研究[6，7]。但近年来越来越多的学者发现，CCR5的功能远不止于此，其在非免疫细胞上的表达可能具有免疫功能之外的更多功能。
例如，据报道，在神经元上表达的CCR5参与神经元动作电位产生和突触可塑性的调节[8]。而且早在2016年，Silva团队就注意到CCR5与记忆有关[9]。CCR5的表达可以阻止记忆唤醒，这也可以解释艾滋病患者的认知缺陷。但CCR5调节记忆形成的具体分子机制尚不清楚。
为了找出这个问题，Silva的团队首先给小鼠电击刺激，并在刺激后0到24小时检测小鼠海马CA1区CCR5的表达。他们发现在正常生理条件下，小胶质细胞中CCR5的表达比神经元中的表达高3倍以上。然而，在电击刺激后，CCR5在神经元中的高表达被延迟，在大约6至12小时内达到高峰，并且它比在小胶质细胞中高2至3倍。
休克后小胶质细胞和神经元中CCR5的表达
那么CCR5在神经元上延迟高表达和记忆环节有什么关系呢？
Silva的研究小组每隔5小时、1天、2天、7天让老鼠接触物体A，然后让它们接触物体b，然后进行行为测试，检测两个物体A和b之间的记忆链接，结果显示老鼠的记忆链接能力在1天后明显减弱。
这正好呼应了之前发现的CCR5的延迟表达。那么，CCR5的表达是否在6-12小时达到高峰并开始逐渐抑制神经元的兴奋性。大约1天后，神经元的兴奋性被完全抑制，记忆链接的时间窗完全关闭？
随后，席尔瓦的团队使用了一种特殊的基因工程小鼠，这种小鼠在特殊的蓝光刺激下，可以在CA1区的神经元中高表达CCR5。此外，研究人员还用脑立体定向仪注射了腺相关病毒(AAV8-shC/shCCR5 ),以特异性阻断CA1区CCR5的表达。通过精确控制CCR5在CA1区的高表达和低表达，可以确定CCR5与小鼠记忆链的直接关系。
结果表明CA1中的CCR5直接影响小鼠记忆链接的窗口。CCR5是一种强有力的神经可塑性和记忆抑制剂。增加CCR5的表达会导致记忆缺陷，而减少CCR5的表达会加强记忆联系。
CCR5和小鼠记忆链之间的直接关系可以通过特殊基因工程小鼠精确操纵CCR5在CA1区的表达来确定。
更重要的是，Silva的团队比较了年轻小鼠和老年小鼠在CA1区CCR5受体及其配体CCL5的表达水平。他们发现老年小鼠CA1区的神经元特异性表达CCR5和CCL5。相比之下，这两种基因在小胶质细胞中的表达水平在两个年龄组之间没有显著差异。
CCR5和CCL5在青年和老年小鼠CA1区的表达
Silva和他的同事推测，CCR5在神经元中的高表达与老年小鼠的记忆衰退有关。于是用脑立体定向仪对CA1区进行干预，他们选择了——Maraviroc，一种治疗艾滋病的CCR5拮抗剂，2007年FDA批准上市。
结果表明Maraviroc能抑制小鼠CA1区CCR5的活性，与敲除CCR5基因的作用相同，能有效加强记忆环节，改善老年小鼠的记忆。
Maraviroc有效加强老年小鼠的记忆联系。
总的来说，这项研究揭示了记忆形成后，神经元中CCR5的表达逐渐增加，关闭了记忆链接的时间窗口，从而在时间轴上分离了不同的记忆，减少了记忆之间的链接。这为通过人为调节CCR5的表达来减缓中老年人记忆力减退提供了新的方向。
期待研究人员尽快将研究成果推向临床试验，测试马拉维罗在人体内改善记忆链接的效果。期待他们的好消息。
此外，这项研究还提出了一个有趣的问题:为什么人类在正常情景记忆形成过程中，需要延迟CCR5基因在神经元中的高表达来阻断其记忆链接？
对此一种可能的解释是，如果我们总能清楚地记得生活中发生的每一件事，那么生活就不会继续下去。CCR5可能是大脑用来过滤掉不重要的东西的细节过滤器，让我们可以链接更多有意义的记忆和经历，更好地活在当下。
参考资料:
[1] Shen，Y. J .等CCR5关闭了记忆链接的时间窗。自然(2022)
[2] Cai，D. J .等.共享的神经集合将在时间上接近编码的不同的上下文记忆连接起来。自然534，115–118(2016)。
[3] Rashid，A. J .等，记忆印记之间的竞争影响恐惧记忆的形成和回忆。理科353，383–387(2016)。
[4] Jung，w .和Lee，S. H .精神分裂症和创伤后患者的记忆缺陷
应激障碍:关系记忆与特定项目记忆。神经精神病学家。Dis。请客。12, 1157–1166 (2016).
[5] Avery，S. N .等人在精神病早期损害了关系记忆。精神分裂症患者。第212、113至120号决议(2019年)
[6] Shen，w .等.单核细胞中趋化肽受体FPRL1的激活使趋化因子受体CCR5磷酸化，并减弱细胞对所选趋化因子的反应。生物化学。生物物理学。共同决议272, 276–283 (2000).
[7] Shepherd，A. J .，Loo，L. Mohapatra，D. P .趋化因子辅受体CCR5/CXCR4依赖性调节Kv2.1通道赋予HIV-1糖蛋白gp120暴露的急性神经保护作用。PLoS ONE 8，e76698 (2013)。
[8] Joy MT .等人CCR5是中风和创伤性脑损伤后恢复的治疗靶点。细胞。176(5):1143-1157 (2019)
[9]周伟等CCR5是皮质可塑性和海马学习记忆的抑制因子。Elife。5:e20985。(2016).
责任编辑:BioTalker
