汉平帝（公元前1－公元5年）时，王莽在今青海湖周围的广大地区设西海郡 ( 治龙夷，今青海海晏县三角城 ), 强行迁徙内地刑徒和百姓赴西海地区居住，引起了人民的强烈不满。王莽末年，西海郡因羌人反抗而废弃。
东汉时，青海地区的羌人多次参加反抗东汉统治阶级的起义，朝廷在今青海地区设置的郡县极不巩固。 东汉时的羌汉战争前后持续了100 多年，声势浩大，给统治阶级以沉重打击，统治根基为之动摇，羌汉人民也作出了巨大的牺牲。献帝建安中（196－219 年），东汉在湟水流域新置西平郡 ( 治西都县，在今西宁市 ), 领4县，加强了对青海东部地区的控制。 （见东汉羌人大起义）
两汉时，随着社会经济的发展和中央集权国家的巩固，民族间的交往和联系趋于频繁。接连不断的羌汉战争使许多羌人被迫内迁、西迁和南迁，大批内地汉人通过从军、屯垦、任官、移民等形式进入或长住于青海地区，民族间交错杂居的局面逐步形成。两汉在青海东部湟水、黄河两岸实行军屯或民屯，并逐步扩大屯田规模，戍卒和内地移民把较先进的生产耕作技术、生产工具和作物品种等不断带人青海地区，使这里的农业生产出现了使用铁器、施行农田水利等现象，这是青海农业发展史上的进步 (见曹凤屯田、侯霸屯田、上官鸿屯田、马续屯田) 。两汉时，青海水陆交通得到开拓性的发展。羌汉战争中广泛使用木车，黄河、湟水上出现古渡、桥梁。东西横穿青海境内的羌中道 (亦称青海道), 是丝绸之路的组成部分，当通向西域的河西走廊被阻隔时，便可绕道羌中道，使中西交通仍然畅通。邮驿事业开始得到发展，西汉时青海出现当地最早的邮亭，驿路东通金城 (今甘肃兰州西), 西通环海，北连河西，南至黄河流域 (见汉代河湟邮驿) 。在河湟地区交通线旁的高山上和环湖地区建有障亭燧，一有军情，烽火相通，在军事活动中发挥着神奇的作用。
经过汉武帝的打击，先零羌移居到西海、盐池地区。汉武帝逐渐迁徙汉人军民充实河西的空地。后来到汉昭帝始元六年(公元前80年)，又设置了金城郡，治所在允吾(今甘肃省永靖西北)，原护羌校尉所辖的领地全部归属金城郡。