如何保持血液年轻

1849年，在伊拉克发现了古代苏美尔国家图书馆的废墟。这个图书馆可以追溯到公元前700年，里面有成千上万块石碑，上面刻着一种奇怪的文字，叫做楔形文字。当人们翻译这些文字时，他们发现一些石碑讲述了一个名叫遗忘者的国王的故事，他在公元前1800年左右统治着这个地区。这是世界上已知的最古老的文学作品之一，吉尔伽美什史诗。

这个故事的主题是寻求永生。这个故事分为两部分。第一部分是关于被遗忘的国王交了一个朋友，一个叫恩奇都的狂野青年。他们两个一起经历了一系列大冒险。但在其中一次冒险中，恩奇杜砍倒了一片森林，这激怒了众神，众神将他处死作为惩罚。被遗忘者几乎疯了，不仅因为他失去了最好的朋友，还因为他意识到有一天他会死，就像其他人一样。在故事的第二部分，被遗忘者开始寻找永生的秘密。他继续跋涉，直到到达地球的尽头，最后遇到了半神Utnapishtim。乌滕西丁告诉《遗忘者一号》，人类对永生的追寻注定是无果而终的，因为只有神才能永生。当上帝创造人类的时候，他给了人类死亡作为他永恒的伴侣。然而，也不全是坏消息。人类仍然可以追求健康长寿，远离衰老和疾病。乌坦西丁给了遗忘者一瓶神奇的药，并告诉他服用这种药可以健康长寿。被遗忘者喜出望外。他决定回到他的王国，与所有的人分享这个好消息和神奇的药方。然而，回来的路上，他睡着了，一条蛇趁机偷走了药瓶，神奇的药方就这样永远丢失了。有趣的是，人类最早的书面故事涉及长寿和避免死亡的主题。当人类刚刚能够思考的时候，这一定是他们心中挥之不去的问题之一。我们为什么会变老？我们为什么会死？我们能做些什么来延缓衰老过程和不可避免的死亡？

[蛇偷忘年药]

自从国王遗忘者统治苏美尔以来，已经过去了4000年，这些问题仍然在我们的脑海中占据着重要的位置。第二个千年伊始，《科学》杂志公布了未来100年科学家要解决的100个最重要的问题。第一个问题是，我们为什么会衰老和死亡？人类仍然有着和4000年前一样的追求。到目前为止，还没有人找到乌那匹西丁给遗忘一王的秘方。然而，尽管这只是4000年前的一个故事，但今天人们正在寻找的是实际上可以延缓衰老的东西，科学家已经取得了一些重大突破，使我们能够了解衰老过程，以及我们如何延长我们的生命，或至少在我们的有生之年提高生活质量。

今年5月，在两个顶级学术期刊《科学》和《自然医学》上发表了三篇学术文章，提出我们的血液中可能真的存在一种秘密成分，可以让我们永远年轻。这三篇文章都是基于观察性研究，使用一种理论上简单但技术上复杂的方法来探索我们的血液中是否存在与衰老相关的因素。这种技术被称为共生，已经在生物学研究中使用了整整150年。它通过手术将两个个体连接起来，这样他们的血液系统就可以融合在一起。通常，在这种研究中，有一个雌性同胞的两个个体(主要是大鼠)被联系在一起，但这种方法的一个扩展是将两个年龄差异很大的非同胞个体结合在一起。60多年前，美国康奈尔大学的一位名叫克莱夫？老年学者克莱夫·麦凯用上述方法在老鼠身上做了一系列有趣的实验。他通过手术将一只老的(300天大)老鼠和一只年轻的(只有60天大)老鼠连接起来。然后，他观察到老鼠的表现明显提高，而幼鼠的表现相应下降。这强烈表明，血液中可能真的存在有助于保持青春活力的化学物质，也可能存在加速衰老的负性物质。遗憾的是，麦凯那个时代的技术无法识别这些物质，应用连体技术研究衰老已经过时。

大约10年前，由美国加州斯坦福大学的托马斯·兰多(Thomas Rando)领导的科学家们开始再次采用“连接老年人和年轻人”的方法。在今年5月发表的三篇文章中，有两篇是关于连体鼠大脑的变化。另一篇发表在《自然》杂志上？这项关于医学的研究是由美国斯坦福大学的托尼·怀斯-科里领导的团队完成的。他们详细研究了海马体，这是大脑中与记忆形成有关的重要区域。他们发现，连体后，老年小鼠海马区的神经元建立了更多的神经连接，树突棘的密度和突触可塑性增加。说明老老鼠的记忆功能有所提高，于是科学家进一步将幼鼠的血液注入老老鼠体内，每周三次。结果表明，这确实增强了老年小鼠的记忆功能，它们在学习迷宫和其他记忆任务中的表现远远优于未经治疗的对照组小鼠。注射血液的幼鼠迷宫导航错误率比对照组低25%。

如果人类也能达到同样的效果，将会有一些非常诱人的应用前景。事实上，研究人员已经开始讨论在阿尔茨海默病患者身上进行的试验，即输入年轻人的血液是否有助于扭转他们的症状，甚至在美国成立了一家专门的公司来帮助推广这种疗法。这种疗法最吸引人的一个方面是，它可以从临床试验快速推广到临床实践，而无需药物管理局的新批准，因为这是患者接受血浆输入的常规做法。这种疗法充满了兴趣和向往，但将年轻人的血液输给老年人存在明显的局限性和一系列潜在的问题。例如，人们不知道多久需要输血一次。如果一个人需要每次输血1升，每周三次(发表在《自然医学》上的文章中小鼠输血的频率)来保持年轻，那么显然供需不匹配。临床上每两个月只能采集500毫升的血液，以保证献血者有足够的时间补充流失的红细胞。这样每个老年受血者需要50个年轻献血者。与此同时，外科手术等其他用途所需的血液量也在增加。如果大量老年人开始大量使用“年轻血液”，那么需求肯定会远远超过供给，可能会影响手术所需的献血量。你可能会重获青春，但如果你不小心从滑板上摔下来，需要立即手术，那么很可能就没有足够的血液来完成了。另外，所有这些情况的前提都是年轻人愿意献血。如果是为了手术或治疗老年痴呆症患者，他们可能愿意；但如果是为老年人提供青春的源泉，那就不一定了，至少不是免费的。

理想情况下，人们可以找到血液中真正起作用的神奇成分，然后批量生产，这样就不需要采集年轻人的血液给老年人，直接注射这种有效成分就可以了。这也是5月份的另外两篇文章所关注的——识别这种神奇的成分。事实上，早在一年前，艾米？由Amy Wagers领导的研究小组使用现代蛋白质组学来筛选年轻和年老小鼠的血液，以便找到差异表达的蛋白质。艾米·威格斯(Amy Wiggers)曾在斯坦福大学朗多(Rondo)教授的实验室担任博士后，在那里年轻-年老联想法得以复兴。目标蛋白质的列表逐渐缩小，最终集中在大约13种蛋白质上，其中一种蛋白质被称为生长分化因子11(GDF11)，属于转化生长因子-β (TGF-β)家族。GDF11可能通过调节干细胞的活性发挥作用。随着啮齿类动物年龄的增长，它们的心脏肌肉变粗变硬。去年，Cell上的一篇文章报道，注射GDF11可以逆转啮齿动物的心脏衰老症状。这两篇5月份的新文章表明，GDF11在骨骼肌和大脑的衰老中也发挥了重要作用。特别是Wiggers的团队在《科学》杂志上的一篇文章发现，GDF11可以促进肌肉力量和跑步能力。《科学》杂志的另一篇文章是由哈佛大学的李·鲁宾和他的团队完成的。他们通过连体的方法发现，年轻的血液可以促进新血管的生长，增加大脑中前体干细胞的数量。连体老年个体嗅球上的神经元数量显著增加，而年轻个体的神经干细胞数量显著减少。有趣的是，年轻血液对老年个体的积极作用可以通过外源性注射GDF11来实现。

那么，所有的问题都解决了吗？我们，至少是那些足够有钱的人，只需要注射一定量的GDF11，就能永葆青春。其实不一定。目前只发现这种方法对老鼠有效，但对人类是否有效还是未知数。此外，还有几个问题需要讨论。首先，GDF11似乎无法独自完成所有这些任务。输血过程中大概还有很多其他必要因素参与，从而带来好的结果。其次，在动物连体实验中，科学家还观察到幼鼠的身体状况恶化，这提示随着年龄的增长，对身体产生负面影响的因素会不断积累。所以，一个完整的让人变年轻的治疗方案，应该包括两个方面:注射起积极作用的“年轻”物质，清除起消极作用的“坏事”。最后，即使GDF11是唯一在返老还童过程中起作用的重要物质，所需剂量也非常大。因为GDF11是蛋白质，不能像药丸一样口服，只能注射给药。尽管存在许多问题，但如果能够清楚地研究GDF11的信号通路，那么研究和开发具有相同功能的非蛋白药物将是一种非常令人兴奋的可能性。届时，对乌蒂娜·比西丁《被遗忘者的神奇秘方》隐喻的研究将真正告一段落。除非，又有一条蛇偷了这个秘方！

约翰·皮克曼/张丽娜执笔/翻译(摘自《科学世界》2014年第7期)