怎么得上巨人症

垂体前叶中的生长激素细胞分泌的过量生长激素(GH)导致骨骼和软组织的过度生长。青春期前骨骺未愈合，长骨生长导致身材高大，这就是巨人症。青春期后发生成人发病时，骨骺已愈合，身材不再高大，仅长骨增宽增粗为肢端肥大症；如果疾病从青春期前发病进展到成年，则为混合型，即肢端肥大症。

疾病的起因

本病的主要病因是生长激素细胞腺瘤，少数为增生。增生可能导致GHRH分泌过多，但GHRH分泌过多也会导致腺瘤的形成。所以增生也可能是疾病的中间阶段，很少是癌症。男女比例为1.3 ∶ 1 ~ 2.2 ∶ 1。生长激素腺瘤是嗜酸性或嫌色细胞瘤，其发病率仅次于催乳素瘤和反应性垂体瘤，居垂体瘤第三位。也可以是多发性内分泌腺瘤ⅰ型的一部分，或伴发其他散发性内分泌肿瘤。关于生长激素分泌过多的发病机制已有许多研究。目前已知的GH分泌性肿瘤的因素包括GHRH过度刺激、中枢神经递质分泌不足、GHRH受体Gs蛋白基因突变导致腺苷酸环化酶活性持续自主性升高。1983年，Melmed提出内分泌肿瘤的发生可分为两个阶段:诱导期和生长期。在诱导期，垂体细胞出现自发性或获得性变异，导致细胞基因表达异常。之后激动素、生长因子或突变基因的表达产物刺激肿瘤生长，进入促生长阶段。GH细胞的内在变异和不受控制的中枢调节支持这一理论。

诊断

(1)临床表现:垂体生长激素分泌瘤患者的临床表现与发病年龄、生长激素水平、肿瘤体积和占位有关。

1.总性能

1)生长激素分泌过多

(1)骨改变GH增加膜状骨形成，导致骨增宽增厚，软骨骨形成导致骨延长。

(2)皮肤软组织变化:全身皮肤软组织增生肥大，皮肤越来越厚，真皮结缔组织和皮下组织增多，尤其是头面部。

(3)代谢紊乱和糖耐量受损。目前对GH对糖代谢影响的认识还不够深入。生长激素的过度分泌和作用导致糖代谢紊乱。继发性糖尿病的特点有:①糖尿病的病情多为轻中度，血糖、尿糖极高者少见。通过生长激素对患者的食物摄入、体重、电解质、体重减轻和体力活动的影响，可以改变病情。②糖尿病酮症酸中毒和糖尿病高渗性昏迷少见。③患者的死亡主要是因为肢端肥大症，而不是继发性糖尿病和糖尿病并发症。④生长激素分泌肿瘤的治疗能明显改善或消除复杂的糖代谢紊乱。葡萄糖耐量的改善可以是缓慢的，有些患者需要一年。

(4)心血管疾病是肢端肥大症患者死亡的主要原因。

高血压患者一般高血压较轻，并发症少，药物疗效好。机制不明，可能与以下因素有关:水钠潴留、血管对血管紧张素ⅱ反应性增强等。生长激素分泌肿瘤治疗后，高血压可降低，但只有少数患者能恢复正常。

冠状动脉粥样硬化肢端肥大症患者易发生早发性动脉粥样硬化、心律失常、心绞痛和心肌梗死。

无高血压和动脉硬化的患者可出现肥厚和左心室功能不全。因此提出特异性肢端肥大症心肌病，表现为无高血压、无动脉粥样硬化患者的心室肥厚扩张、心肌细胞肥大、间质纤维化、心室射血分数降低。患者可能因窦房结和房室结的退行性改变而猝死。发生心力衰竭时，常规治疗无效，应降低GH水平。

(5)呼吸系统疾病这主要是由于呼吸道结构改变引起的功能障碍。患者上呼吸道黏膜增生、颌骨畸形、舌增大、声带肥大及附着在增生的喉骨上，造成声带间孔狭窄，导致上呼吸道阻塞。轻者仅在检查肺功能时发现异常，重者可出现声音嘶哑、运动后呼吸困难，重者可出现睡眠呼吸暂停。大多数患者是男性，患者白天嗜睡、打鼾和呼吸困难，可能导致危及生命的心律失常。

(6)神经肌肉系统患者常感到手脚异常，35% ~ 50%有正中神经压迫所致的腕管综合征，半数主诉耐力下降，表现为近端肌萎缩。活检显示II型肌纤维萎缩，I型肌纤维增生，或仅有一种。术后症状大多可以得到改善。

(7)肿瘤发生的机制可能与GH和IGFⅰ刺激细胞增殖有关。患有这种疾病的患者恶性肿瘤的发病率增加。大部分是胃肠道肿瘤。回顾性研究表明，结肠息肉和腺癌与肢端肥大症关系最为密切。因此，50岁以上、病程10年以上、皮肤癣菌3株以上者，应及早检查治疗。

(8)垂体卒中是垂体瘤的急性出血或梗死坏死，是危及生命的急症。因为垂体GH分泌肿瘤多为大腺瘤，生长迅速，易发生中风。它可以自动发生，也可以被诱导。常见的诱发因素为垂体放疗，其他可包括颅内压增高、糖尿病、抗凝治疗等。

急性期垂体瘤生长迅速，出现压迫症状，剧烈头痛、呕吐、视野缺损、肿瘤内容物或血液进入蛛网膜下腔引起脑膜刺激、急性肾上腺功能不全等。如果垂体瘤被完全破坏，可使患者的GH过度生成停止，然后可出现垂体功能减退，应补充靶激素。如果垂体肿瘤被部分破坏，GH的高分泌会得到缓解，但要按时随访，必要时进行手术或放疗。

2)肿瘤压迫引起的症状。压迫症状与肿瘤的大小有关。

(1)头痛是局部压迫最突出的症状。在早期，由于肿瘤压迫鞍隔、硬脑膜或附近的大血管，约一半的患者患有眼后部、前部或颞部的头痛。晚期肿瘤延伸至后上部，累及第三脑室和室间孔，影响脑脊液循环，导致颅内压增高，可伴有全身性头痛、恶心、呕吐和视乳头水肿。

(2)视功能障碍由于垂体瘤对视神经或其血管的直接压迫，可导致视功能障碍。可以从视力模糊逐渐发展到视力下降，甚至失明。可见:①视野缺损，通常为双侧颞侧偏盲(视交叉中心受压)；②眼底改变，乳头较轻或苍白，即单纯性视神经萎缩；③动眼神经麻痹少见，垂体瘤扩大并延伸至海绵窦，累及第四、第五、第六脑神经时可出现复视和斜视。

3)垂体前叶功能减退是由于垂体腺瘤压迫正常垂体组织所致。其临床表现各不相同。一般先影响性腺，甲减和肾上腺皮质功能障碍较少。

2.患者常见的临床表现为早期功能亢进，合成代谢增加，最终功能衰竭。

1)巨人症单纯性巨人症少见，常伴有肢端肥大症，可分为两个阶段。

(1)形成初期往往从刚出生的婴儿开始，到10岁时，成年人身材高大，正常比例异常高大，身材魁梧，身高体重明显高于同龄人，最终身高在2m以上。新陈代谢旺盛，肌肉发达，性器官发育早，性欲强。

(2)衰退期晚期患者生长到高峰后，逐渐变得虚弱、无精打采、四肢无力、肌肉松弛、性欲减退、外生殖器萎缩、智力减弱、抵抗力低下。这个时期大约持续4 ~ 5年，大多数患者过早死亡，平均寿命只有20年。

2)肢端肥大症病程进展缓慢，可持续20年以上，有两个阶段的无比。

(1)形成期是一个较长的时期，可以超过5 ~ 10年。

起初，患者发现鞋码逐渐增大，手脚变得宽厚，然后出现典型的面部，头皮增厚，额头有皱纹，嘴唇增厚，耳朵和鼻子变长，舌头又大又厚，声调低沉。然后头部骨质增生，眉弓突出，颧骨高，下颌大向前突，甚至咬下颌，脸变长，牙齿稀疏，相貌丑陋。脊椎增宽，伴有骨质疏松，腰椎前凸导致腰痛。患者可能有糖代谢异常、高血压和内脏肥大、呼吸系统疾病、神经肌肉表现和肿瘤压迫症状。

体检发现血压升高，心脏增大，动脉硬化，肝脾肿大，甲状腺弥漫性或结节性甲状腺肿。

(2)衰退病程达到高峰后，逐渐出现精神萎靡、乏力、健忘、心理变态、易怒、抵抗力低下。垂体前叶存在垂体功能减退，半数有视功能障碍，下丘脑受压后可出现嗜睡、肥胖、尿崩症等表现。易发生糖尿病酮症酸中毒、心力衰竭和感染。

(2)检查

1.必要的检查

1)常规生化检查显示，由于GH，肾脏对磷的重吸收增加，血磷水平升高，血钙正常；同时，生长激素可诱导胰岛素抵抗。它可以显示葡萄糖耐量受损和高游离脂肪酸。

2)血清生长激素水平的放射免疫测定。正常血清GH基础值一般在静息空腹部1 ~ 5μ g/L，血清生长激素基础值超过10μg/L，有助于诊断。但由于GH分泌的波动性和其他因素的影响，峰值可达2 ~ 40μ g/L，谷值可达0.2μg/L，所以原发基值不能代表其分泌状态，需多次测定。

3)口服生长激素葡萄糖抑制试验是临床上诊断自主生长激素分泌性肿瘤最常用的试验。其原理是高血糖刺激脑内葡萄糖受体，促进SS分泌，从而抑制GH分泌。患者口服葡萄糖50 ~ 100 g，分别于0.30、60、120min采血测定GH和血糖。健康人GH应在120分钟内降至2μg/L以下。在垂体生长激素腺瘤中，生长激素不被抑制，或抑制低于基础值的50%。

4)TRH兴奋试验法为静脉注射TRH 200 ~ 500 mg，于0、15、30、60min采血测GH值。正常人对TRH刺激无反应，但80%的肢端肥大症患者可使其增加2倍以上。

5)血清胰岛素样因子-ⅰ的测定[IGF-ⅰ，又称生长激素(SMC)]循环血中的IGF-ⅰ在GH的作用下主要在肝脏合成，与疾病活动度和前24小时GH积分值有关，因此可以反映前24小时分泌的GH的生物学效应。而且血清IGF-ⅰ与IGF-ⅰ结合蛋白结合，半衰期长，波动小。不受采血时间、吃不吃、睾酮、地塞米松的影响。即使患者的GH水平仅轻微升高，IGF-ⅰ水平也升高。

但需要注意的是，IGF-ⅰ水平在以下情况下不能反映正常结果:①血IGF-ⅰ受营养状况影响，糖代谢控制不良和肝脏损害可使IGF-ⅰ产生减少，导致假阴性；②症状较轻的老年人IGF-ⅰ可在正常范围内；③当IGF-ⅰ结合蛋白减少时，IGF-ⅰ水平不能正确反映GH的增加；④妊娠期间，尤其是最后3个月，血中IGF-ⅰ水平升高，但为非妊娠的2 ~ 3倍，这是胎盘异常分泌GH所致。

该值高度依赖于年龄，随着青春期增加，随着衰老和更年期减少。血样要及时处理，避免假阳性或假阴性。

2.其他检查

1) x光检查

(1)垂体生长激素分泌瘤是一种大型垂体肿瘤，大多直径10毫米。x线可以清楚地显示蝶鞍的增大和骨质结构的改变。

(2)其他X线表现为颅骨板增厚，骨质稀疏，颌骨生长，指骨端及软组织增生变大，指骨端成簇状，长骨及骨性疣。巨人症常伴有性腺功能减退和骨龄延迟。

2)CT诊断可通过冠状面扫描和矢状面重建图像确定肿瘤的扩张范围，了解鞍底骨的结构变化，对手术方式的选择有指导意义。

早期可发现蝶鞍增大，蝶鞍内可见等密度或略高密度的病变，蝶鞍内可见低密度区。蝶鞍和蝶鞍均变直，部分肿瘤突入鞍上池。中晚期可见肿瘤向蝶鞍扩展，向上压迫第三脑室和侧脑室前角，向下造成蝶鞍处骨质破坏，向后占据脑干周围池。

3)与CT相比，MRI具有组织分辨率高、显示垂体腺瘤周边关系、更清晰显示微腺瘤等优点。

4)其他激素水平的测定

(1)正常人GHRH应为1ng/mL。如果发现水平升高，应认为没有异常生长激素和CRH肿瘤。

(2)PRL的测定表明肿瘤分泌PRL或压迫垂体柄，有助于了解肿瘤的性质和术后治疗。

(3)检查甲亢。肢端肥大症患者常有多发性结节性甲状腺肿。警惕甲亢。

(4)测定垂体-鞍腺激素，如性激素水平，有助于了解肿瘤受压程度。

(3)鉴别诊断

1.巨大

1)体格巨人与遗传有一定关系。家族平且高，不病态，GH分泌正常。

2)性腺机能减退性巨人症表现为性腺激素不足，骨愈合延迟，骨生长过度，身材瘦高，四肢相对较长，下量大于上量，指距大于身高。性腺机能减退，缺乏第二性征。可由下丘脑疾病引起，最常见的是颅咽管瘤，可伴有尿崩症。

3)青春期性腺发育早，第二性征出现早，身高增长快，但成年后身高正常，性腺无异常。

2.肢端肥大症

1)皮肤骨膜病表现为手、足、面部、颈部皮肤厚而皱。胫骨、桡骨等远端骨膜增厚引起踝关节、腕关节显著增大，无过多生长激素，脑垂体正常。

2)异位生长激素分泌瘤和生长激素释放激素瘤

款待

治疗目的是:①消除肿块压迫；②使GH分泌恢复正常；③防止肿瘤再生长。

1.药物治疗已知有两种下丘脑激素能抑制垂体GH瘤细胞的GH分泌，即多巴胺和生长抑素。

1)多巴胺能激动剂可以抑制正常人生长抑素的分泌，从而刺激GH的分泌。GH肿瘤细胞中除GHRH受体外，还有PRL受体，因此多巴胺能激动剂可以抑制肢端肥大症患者的PRL分泌和GH分泌。常用药物为溴隐亭，又称2-溴-α-麦角隐亭，其基本结构为麦角酸。本品为黄白色结晶粉末，不溶于水。可使部分患者GH肿瘤缩小，但停药后易复发，常需手术治疗。如果需要大剂量，先从小剂量开始，睡前或进餐时服用1.25mg，然后每3 ~ 7天加1.25~2.5mg，直至所需剂量约15mg，有时60 ~ 80mg/d，一般两次或三次服用15mg以上，约2周见效，2月见效。副作用包括恶心、呕吐、便秘、头晕和低血压。

2)生长抑素类似物下丘脑生长抑素的作用是抑制垂体GH细胞释放GH。目前，有三种生长抑素药物:

(1)天然生长抑素半衰期为3min，不适合长期治疗。

(2)八肽生长抑素激动剂奥曲肽皮下注射后半衰期为120min，可抑制GH释放8h，停药后无反弹现象。常用剂量为100U，每日2 ~ 3次，最高剂量可达1 500U，6个月后大部分患者GH水平下降，症状改善。副作用为恶心、呕吐、腹泻，坚持治疗后不良反应可消失。

(3)生长抑素缓释激动剂兰瑞肽对生长激素有较高的选择性抑制作用。每月只需注射两次，其缓释载体即可完全吸收。6个月内见效，副作用为一过性局部疼痛、红肿、胆结石等。其临床安全性有待进一步观察。

3)其他药物赛庚啶作为5-羟色胺受体拮抗剂，可降低生长激素水平，但远期效果有待观察。

2.生长激素肿瘤的放射治疗对辐射敏感。放疗适用于:①年老体弱，不适合手术治疗，肿瘤较小，生长激素水平不明者；②肿瘤未完全切除，生长激素仍然偏高。有三种方式:

1)用60钴或直线加速器进行外照射，照射剂量为45 ~50Gy，每周5次，每次1.8 ~ 2.0 Gy。据统计，如果剂量低于40Gy，疗效很差。如果剂量高于50Gy，并发症会增加。经过两年的治疗，GH水平明显下降，八年来效果最好。副作用有:①局部脱发，可再生；②垂体功能减退。

2)α粒子束放射治疗质子束易于聚焦，可用于垂体瘤的大剂量照射，使GH水平下降较快。垂体功能减退的发生与其他疾病相似。这种方法不适用于侵犯鞍外的肿瘤。

3)蝶鞍内植入90y (90y)药丸可迅速降低GH水平，3 ~ 6个月GH水平下降75%。5 ~ 10年结果与他人相似，可出现垂体功能减退和脑脊液鼻漏。

3.外科疗法

经蝶显微手术切除垂体生长激素腺瘤，能快速有效降低血GH水平，达到缓解病情或生物治愈的目的，是治疗的首选。

禁忌症有:①患有其他疾病的老弱病残者不适合手术；②严重蝶窦感染。术后血中GH基础值小于5μg/L为生物治愈，大于10μg/L说明疾病仍处于活动期。微腺瘤和非侵袭性大腺瘤疗效好；对于腺瘤较大，鞍外发育的患者，建议术前使用溴隐亭缩小肿瘤体积，抑制GH水平，以达到更好的疗效。