来源:光明日报
“酶”的力量是无限的。
酶是生命不可或缺的核心物质。基因编辑，干细胞技术，靶向药物...生命科学的很多关键技术和产品制造都离不开酶。随着现代生物技术的快速发展，科学家对酶有了更深入的了解。使用和修饰酶，这种“绿色制造”不仅可以改善人类生活，还可以打开设计生命的大门。
1.酶的发现和认识，说来话长。
人们对酶的认识可能是从酒开始的。有一种观点认为，酒是这样起源的:古代劳动人民有余粮后，放在空的桑洞里。时间长了，五谷变成有香味的液体。后来这种无意的发现变成了一种有意识的行为，酿酒就这样诞生了。但当时的人们并不知道，酿造过程是人类最早使用酶的开始——食物中的糖之所以能变成酒精，就是酶在起作用。
今天，我们已经知道酶是细胞产生的一种生物大分子催化剂。
酶的本质是具有催化作用的蛋白质，其空结构复杂多样。当一种物质需要转化为另一种物质时，有时需要先达到一个非常高的能级，有些化学反应因为需要像一座大山一样跨越这个能级而被“劝阻”或“减缓”；大自然会用酶来降低山的高度，加快转化过程，科学家称之为“生物催化”。目前已知的酶可以催化上千种以上的生化反应。因为酶的存在，生物体才能进行生长、代谢、发育、繁殖等生命活动。
从无意识的利用到科学的认知，人们对酶的认识经历了一个漫长而漫长的过程。
19世纪，人们逐渐发现食物可以在胃中消化，植物提取物可以将淀粉转化为糖，从而初步认识了酶的催化作用。1878年，生理学家威廉·弗里德里希[~ symbol ~]首次提出了酶的概念。1897年，德国科学家爱德华·比希纳开始研究无细胞酵母抽提物的发酵，最终证明发酵过程中不需要完整的活细胞。这一发现打开了现代酶学和现代生物化学的大门，他本人也因“发现无细胞发酵和相应的生化研究”获得了1907年诺贝尔化学奖。
人们认识到酶是一种独立于活细胞的物质后，开始鉴定其生化成分。1926年，美国生物化学家詹姆斯·巴彻勒·萨姆纳(James Batcheller Sumner)分离获得了脲酶的晶体，首次提出该酶是蛋白质。1930年，John Howard Northrop和Wendell Meredith Stanley通过对胃蛋白酶、胰蛋白酶和糜蛋白酶的研究，最终证实了酶是蛋白质。以上三位科学家获得了1946年诺贝尔化学奖。
为了研究酶分子的精细结构，探索其催化原理，科学家们可以借助X射线晶体学和冷冻电镜技术研究酶的三维结构。1965年，第一个获得结构分析的酶分子溶菌酶的发表，标志着酶的结构生物学研究的开始，使在分子水平上分析酶的工作机理成为可能，从而指导人们对酶进行分子修饰，扩大酶的应用。
2.酶，生命功能的执行者
随着研究的深入，发现酶对生命体如此重要——不要以为“催化”只是一个化学术语。生命是一场宏大的化学事件，人体是一个极其复杂的“生化反应器”。酶驱动的生化反应网络奠定了生命活动的核心基础。
其中，首先要说说酶的最大作用——高效催化剂。在生物中，催化反应每分钟都在发生。比如人类所吃的食物并不直接提供能量，而是要将食物中的葡萄糖氧化释放能量，从而维持生物体的体温，为生命活动提供能量。
如果没有酶的参与，在常温常压下实现这一系列反应需要几年甚至更长的时间——如果没有酶，消化一口馒头可能需要一年的时间。要加快反应速度，需要使用300多度的高温，这在活的生物体内是不可能的。我们体内的一些酶可以将底物转化为产物的速率提高几百万到几亿倍。在一系列酶的催化下，葡萄糖氧化的过程可以在常温常压下瞬间完成。
有些酶促反应会在不经意间与我们的感知相交，它们让我们感到起伏。比如我们反复咀嚼馒头或米饭时，舌头会感知到甜味，这是由于唾液腺分泌的淀粉酶使淀粉部分分解成麦芽糖。
酶的存在也可以解释很多现象。比如，为什么有的人喝酒会“仰面朝天”，有的人不会？为什么人们会有“宿醉”？与这两种酶密切相关:肝脏中的乙醇脱氢酶负责将葡萄酒中的乙醇氧化为乙醛，生成的乙醛在乙醛脱氢酶的催化下进一步转化为无害的乙酸。有些人的乙醇脱氢酶活性很高，所以饮酒后乙醛水平迅速上升，乙醛使毛细血管扩张，表现为人的面部潮红。但如果他(她)体内的乙醛脱氢酶活性较低，体内难以转化的乙醛积累就会导致宿醉，甚至肝损伤。
这些特点使得酶与现代医学密不可分。例如，医生可以通过检测人体内特定酶的含量来判断疾病的状况。比如转氨酶异常升高，说明肝脏可能受损。测定一组酶，比较不同酶的变化，为临床诊断提供依据，称为酶谱检测。比如心肌酶谱整合了心肌的各种酶，当心肌细胞坏死时，释放到血清中的心肌酶就会异常。检测这些心肌酶对诊断心肌梗死和评价溶栓治疗效果有一定的临床价值。
另一方面，酶已经成为治疗疾病的药物。链激酶和尿激酶作为溶栓治疗的常用药物，在临床上已经使用了几十年。链激酶是第一个临床溶栓药物蛋白酶，但其体内半衰期短，生产成本高。重组链激酶通过基因工程获得，具有延长作用时间、易于生产、安全可控等优点。
3.酶，日常生活的“助手”，生物制造的“芯片”
除了催化效率高，酶还有很多特性。
酶的一个重要特征是它们的特异性。通常一种酶只催化一种物质、一种反应或化学结构相似的物质的同一反应，而不催化其他物质。这也保证了酶不会在我们体内“乱来”——比如葡萄糖氧化酶，只催化葡萄糖的醛基氧化成葡萄糖酸，不催化葡萄糖的其他基团，不催化其他物质的氧化反应。生物在不断进化的过程中被赋予了排他性的功能。一旦某种酶缺失或由于某些原因催化活性低，生物的代谢就会发生紊乱，从而导致疾病甚至死亡。这也是导致很多疾病的原因之一。
酶还具有分子结构多样性的特点。酶分子通常比要反应的底物大得多，其结构中只有一小部分(约1~10个氨基酸)直接与底物相互作用，称为催化位点。几个催化位点是组成型酶的活性中心，其余的酶支撑活性中心，使酶可以根据环境做出一些改变。
酶的另一个特征是结构和功能的可变性。大多数酶需要温和的条件来确保高催化效率。当温度和pH值超出适宜范围时，酶的活性会显著下降。有些分子还可以影响酶的活性，如酶抑制剂可以降低酶的活性，而酶激活剂可以增加酶的活性。现在很多药物都是酶的抑制剂，比如一些癌症靶向药物，通过抑制一些“失控”的酶来治疗肿瘤。
酶也很脆弱。当加热或与化学变性剂接触时，酶原的一些结构被破坏，其活性丧失。当然也有一些极端的情况，比如生活在火山环境中的细菌体内的酶的耐热性很强；再比如，胃蛋白酶只有在胃液极度酸性的情况下才有很好的催化活性。
这样的特性使得酶在人们的日常生活和现代工业中发挥着重要的作用。
我们的日常生活离不开酶。比如开门七件事“柴米油盐酱醋茶”，酱油、醋、茶叶的发酵都离不开酶。在酱油酿造中，微生物产生的酶加速了各种生化反应，如蛋白质的水解、淀粉的糖化和有机酸的发酵。豆酱、醋、腐乳、酸奶等的生产。是与各种微生物中的酶分不开的。比如洗衣粉，离不开酶。衣服上常见的污渍，如牛奶、鸡蛋、果汁、汗渍等，都含有蛋白质，很难被表面活性剂或其他助洗剂分解去除。只有在其中加入蛋白酶，污垢中的蛋白质才能先分解成可溶性肽或氨基酸，这样衣服才能干净如新。
对于现代工业来说，酶也是绿色生物制造的核心“芯片”。酶具有催化效率高、专一性强、条件温和、可生物降解等优点，可以降低原料和能源的消耗，减少工业制造中废弃物的排放。它们具有绿色制造和可持续发展的典型特征。
例如，制药公司使用特定的合成酶来合成抗生素；纤维素被纤维素酶分解，发酵生产生物燃料。科学研究中，基因操纵的“分子剪刀”、“缝合器”、“精准编辑器”，本质上都是酶；也可以找到塑料垃圾，或者转化成相应的高效酶，将其彻底降解。这样的例子不胜枚举。有研究表明，工业生产中使用的每1kg酶制剂可以减少100kg的二氧化碳排放，而1kg酶制剂产生的平均碳排放量不到10k g——这为“二氧化碳排放峰值”和“碳中和”的到来提供了很好的解决方案。
4.从天然酶到人工酶，酶的研究从第一步开始。
酶是大自然送给我们的礼物。在自然界数亿年的进化过程中，酶分子形成了复杂的结构来执行各自的功能。从生物中寻找具有合适性质的天然酶是目前工业用酶的重要来源。自然环境中的微生物具有丰富的多样性。一克土壤大约含有1000 ~ 100000种微生物。酶在自然选择的压力下不断进化和进化，使得天然酶资源的宝库不断丰富。
直接从环境样品中筛选和鉴定新的酶是酶发现的重要方法之一。例如，20世纪70年代，科学家从温泉中筛选出耐高温的DNA聚合酶，成为现代生命科学研究不可或缺的PCR技术基础。近年来，大规模基因测序技术、基因合成技术和高通量筛选技术等新方法学的突破，使得科学家利用数据挖掘发现新的酶。
为了构建一体化的酶资源体系，实现酶资源的分析、评价和利用，中科院战略生物资源所支持了多家研究所，联合建立了涵盖上千种不同工业反应的酶库。迄今为止，已支持数十家行业领军企业和新兴科技企业的技术升级和产业发展，为我国酶资源产业化转型升级提供了重要的战略支撑。
虽然天然酶资源丰富，但其所能催化的反应与工业需求仍有差距。科学家们不断了解自然，创造人造酶来满足特定的需求。为了满足生物制造高效率、高强度和灵活操作的要求，工业用酶应具有优良的酸碱、温度、离子强度、对有机溶剂和底物的耐受性，并能在较宽的工艺参数范围内发挥催化作用。因此，了解酶在工业环境中的催化行为，并进行适应性改造，使其催化潜力最大化，成为亟待解决的瓶颈。
为此，科学家们发展了酶工程技术，对酶分子进行改造和重新设计，以提高酶的性能，使其适用于工业环境。该领域的领军人物弗朗西斯·H·阿诺德(Frances H.Arnold)创造了模拟自然的定向进化方法，并因发明这一技术而获得2018年诺贝尔化学奖。定向进化在许多酶的修饰上取得了巨大的成功。比如重要的一线降糖药西他列汀，就是人工修饰酶合成的。
对酶的结构生物学的研究使人们能够从结构的角度理解酶的功能。分子动力学模拟为酶催化的动态过程提供信息，而人工智能技术可以预测酶分子的结构。这些技术的结合使科学家能够以更精细的方式设计酶。例如，中国科学院微生物研究所的研究人员利用多尺度计算酶设计技术实现了一系列手性氨基酸的大规模工业化生产。然而，在酶的结构和功能的生物物理机制尚未完全分析的情况下，设计高性能的酶仍然是一个巨大的挑战。
目前，天然酶和人工酶已经实现了许多高价值产品的生物合成，生物催化正处于第三次发展浪潮，酶转化的进程也大大加快。可以预见，随着人们对酶的结构与功能关系认识的深入和人工智能的快速发展，酶的设计和合成将会更快、更合理、更准确，酶催化功能的改进幅度和范围将会进一步扩大。酵素的绿色和可持续特性将进一步凸显，帮助我们享受更美好的生活。
在文章的最后，我请读者和我一起思考一个问题:如果酶可以被设计，那么生命呢？
生活是一个多层次的复杂系统。想要人工合成生命，需要一个自下而上的工程系统，而酶就是这个系统的底层基础。遵循这一思路，中国科学家最近完成了二氧化碳合成淀粉的研究。其中，一种新设计的酶——甲醛聚合酶，在体外打通了无机碳到有机碳的关键途径。由于地球上的生命是碳基的，这项工作将自然界中的无机碳转化为生命中的有机碳，为创造生命提供了能量输入的基础，实现了合成生命的重要一步。
从基因到蛋白质，再到细胞，最后形成生物——生命设计的路还很远，酶学的研究才刚刚开始一步。
(作者:吴边，中国科学院微生物研究所研究员，李涛，该所博士生)
