细菌对β—内胺类产生耐药性的机制如何

作用机制主要为阻碍细菌细胞壁的合成。

细菌合成细胞壁时需要一种名为青霉素结合蛋白的酶（PBP），当β—内胺类药物与PBP结合后，使PBP失去酶活性，使细胞壁的合成受阻，最终导致溶解和细菌的死亡。

β—内胺类抗生素的抗菌活力：一是根据与PBP的亲和力的强弱；二是对PBP及其亚型的选择性即对细菌的作用特点而决定的。

细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制

其耐药机制涉及以下四个途径：

1 细菌产生β-内酰胺酶 产生β-内酰胺酶使β-内酰胺类抗生素开环失活，这是细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药的主要原因。迄今为止报道的β-内酰胺酶已超过300种。它通过与β-内酰胺环上的羰基共价结合，水解酰胺键使β-内酰胺类抗生素失活。1995年Bush等将β-内酰胺酶分为Ⅳ型：第Ⅰ型为不被克拉维酸乙酯的头孢菌素酶；第Ⅱ型为常能被活性位点诱导的抑制剂抑制的β-内酰胺酶，第Ⅲ型不被所有的β-内酰胺酶抑制剂（乙二胺四乙酸和对氯苯甲酸泵除外）抑制的金属β-内酰胺酶；第Ⅳ型为不被克拉维酸抑制的青霉素酶。其中重要者为第Ⅰ型和第Ⅱ型。

第Ⅰ型酶分为由染色体介导产生的Ampc型β-内酰胺酶，和由质粒介导产生的Ampc型β-内酰胺酶，前者的产生菌有阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌等，后者主要由肺炎克雷伯和大肠埃希氏菌产生。第Ⅰ型酶主要作用于大多数青霉素，第一、二、三代头孢菌素和单环类抗生素。而第四代头孢菌素、碳青酶烯类不受该酶作用。该酶不能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制。

AmpC型β－内酰胺酶的产生有2种可能：1）在诱导剂存在时暂时高水平产生，当诱导剂不存在时，酶产量随之下降；2）染色体上控制酶水平表达的基因发生突变，酶持续稳定水平产生。由这种耐药菌引起的感染死亡率很高。

以前认为第2组细菌（肠杆菌属）只产生典型的AmpC型β－内酰胺酶，但目前的一些研究提示它们也能产生第II型酶即超广谱β－内酰胺酶（ESBLs）。第II型酶是由质粒介导产生的ESBLs，主要由肺炎克雷伯氏菌、大肠埃希氏菌等产生。但该酶可被β－内酰胺酶抑制剂所抑制。ESBLs可将耐药质粒以转化、传导、整合、易位、转座等方式传播给其它细菌，从而导致多种细菌产生耐药性。一项肺炎克雷伯氏菌的研究发现，216株细菌中2株产生ESBLs(148%)，用过第三代头孢菌素的患者产生ESBLs肺炎克雷伯氏菌的分离率比未用过的患者明显增高（31%比3%，P <001），说明第三代头孢菌素菜与ESBLs的产生密切相关。故有人认为第三代头孢菌素类抗生素的滥用是引起这类耐药细菌出现的主要因素，调查还发现，β－内酰胺酶抑制和亚胺培南类药物不易诱导ESBLs产生。

2 改变抗生素与PBP的亲和力 改变参与细菌细胞壁合成的蛋白酶的分子结构，从而降低它们与β－内酰胺类抗生素的亲和性。β－内酰胺类抗生素的抗菌活性是根据其与PBP的亲和力强弱决定的。当β－内酰胺类抗生素与PBP结合后，便使PBP丧失酶活性，使细菌细胞壁的形成部位破损而引起溶菌，反之，则成为耐药菌。PBP基因的变异，使β－内酰胺类抗生素无法与之结合或结合能力降低，是形成耐药的根本原因。

3 细菌外膜通透性改变 改变细胞膜和细胞壁的结构，使药物难以进入细菌体内，引起细菌内药物摄取量减少而使细菌体内药物浓度低下。如愿以偿生物膜形成，使抗生素无法进入细菌体内。

4 主动外排 细菌的能量依赖性主动转运机制，能将已经进入细菌体内的抗生素泵出体外；降低了抗生素吸收速率或改变了转运途径，也导致耐药性的产生。

累死了

哪种抗生素 不受光谱esbls 的水解作用影响

肠杆菌科细菌是临床感染性疾病中最重要的致病菌，其中以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离率最高，列第一和第二位。耐药肠杆菌科细菌给临床抗感染治疗带来了困难，其中最重要的耐药机制是产生超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamases，ESBLs）。ESBLs是由质粒介导2be、2ber，2de和2e类β-内酰胺酶；除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环酰胺类氨曲南；能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制。本文集中探讨产ESBLs大肠埃希菌、克雷伯菌属、奇异变形杆菌的诊治问题。2011年CHINET耐药监测发现，大肠埃希菌产ESBLs比例为5070%、肺炎克雷伯菌产ESBLs比例为3850%。产ESBLs肠杆菌科细菌对三代头孢菌素、喹诺酮等抗菌药物耐药率高，增加了患者住院时间、治疗费用和病死率。

微生物室从临床送到检验科的细菌培养标本中，会分离出一些多重耐药菌，作为危急值报告给临床科室和院感科，以便他们对患者采取一系列紧急隔离措施。偶尔有护士或医生打来电话咨询：“药敏报告单上显示耐药的抗生素不多呀，是多重耐药菌吗？”面对临床战友们的思考和追问，检验人员有必要从微生物专业角度给出解释，我们判断耐药菌的依据究竟是什么呢？举两个例子。

比如金**葡萄球菌，如果它对头孢西丁或苯唑西林是耐药的，表明它就是耐甲氧西林金**葡萄球菌MRSA。而临床应该知晓，MRSA对除了头孢洛林外的所有β内酰胺类药物理论上体内都耐药无效，即使报告单上并没有这类药物。

再比如，产ESBLs（超广谱β内酰胺酶）肠杆菌细菌的确证试验采用头孢他啶、头孢他啶/棒酸或者头孢噻肟、头孢噻肟/棒酸这两对药敏组，当不加棒酸的头孢单药最低抑菌浓度MIC≥8g/L，加棒酸的复合药MIC≤1g/L时（1g/L为头孢单药的浓度），说明该细菌产ESBLs，并且酶受到棒酸抑制时，头孢的敏感性提高，MIC下降至少三个倍比稀释浓度（8,4,2,1）。临床应该知晓，根据新的CLSI（临床和试验室标准协会）规定，产ESBLs阳性的细菌，对于某一些β内酰胺类药物如头孢唑啉、头孢噻肟、头孢他啶、头孢唑肟、头孢曲松及氨曲南，不再需要更改为耐药，即体外药敏试验做出敏感就是敏感，是耐药就是耐药。对少部分β内酰胺类药物，由于仍使用旧的体内用药浓度和体外试验的敏感折点，如拉氧头孢，头孢尼西，头孢孟多，头孢哌酮理论上仍应判为耐药，即使体外试验敏感，这些药物报告单上也不都有。

所以，多重耐药菌耐药机制的判断，并非只看报告单上有的抗生素，而是依据特定的药物试验，提示医生们对报告单上未有的药物结果。

那么除了上述两类常见的耐药菌，需要隔离的多重耐药菌还包括哪些？根据卫生部颁布的《多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南（试行）》，须向本院院感科及上级卫生部门报告的多重耐药菌还包括：耐万古霉素的肠球菌属（VRE），耐碳青霉烯类抗生素肠杆菌（CRE）、耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌（CRAB），多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌（MDR/PDR-PA）和多重耐药结核分枝杆菌等。它们传播速度快，危害广，治疗困难，所以受到格外重视，虽然自然界的多重耐药菌远不止这些。分离出耐药菌，尤其是耐碳青霉烯类抗生素细菌的临床科室一定要定期做好环境卫生的彻底消毒，加强手卫生、隔离措施及耐药菌的严密筛查等。

作为医技科室，我们体谅医生们的忙碌与辛苦，应毫不犹豫地尽力主动帮助每位医生。临床战友们有任何疑惑，也应及时与我们沟通交流。只有发挥各自所长，共同进步，才能更好地实现与疾病斗争的目标。

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