斯坦福、耶鲁研究：新冠感染轻症仍可能导致神经细胞和髓鞘失调

斯坦福、耶鲁研究：新冠感染轻症仍可能导致神经细胞和髓鞘失调

随着全球至少有5亿人感染新冠肺炎，与之相伴的“长乔维德”成为了另一个疫情。CDC将“长出新冠”定义为人们在首次感染新冠肺炎病毒后四周或更长时间内可能出现的各种新的、复发性或持久性健康问题。
有“长出新冠”的患者，往往指的是挥之不去的神经症状。斯坦福大学、耶鲁大学等美国顶尖大学的最新研究发现，“长出新冠”患者的这些神经症状类似于癌症治疗中的认知障碍(“化疗脑”)。新冠肺炎感染后白质中的小胶质细胞反应性和随后的神经障碍是该综合征的核心。
研究了新型冠状病毒呼吸道感染的神经生物学效应，在小鼠和人类中发现了白质的选择性小胶质细胞反应性。小鼠出现呼吸道轻度COVID后，海马神经持续受损，少突胶质细胞减少，髓鞘丢失，脑脊液细胞因子/趋化因子(包括CCL11)显著升高。研究发现，全身CCL11可引起海马小胶质细胞反应性和神经发生损伤。同样，新冠肺炎感染后出现持续认知症状的人也表现出CCL11水平升高。
研究还发现，与新型冠状病毒相比，小鼠轻度呼吸道流感在早期时间点也引起了类似的白质选择性小胶质细胞反应性、少突胶质细胞丢失、神经发生损伤和CCL11升高的模式，但在流感恢复后只有CCL11和海马病理升高持续存在。这些发现说明了癌症治疗和呼吸道新型冠状病毒感染后相似的神经病理学，这意味着即使轻微的新冠肺炎感染也能引起认知障碍。
上述研究的通讯作者是美国神经科学和免疫学的大咖:加州斯坦福大学神经病学和神经科学教授米歇尔·蒙涅和耶鲁大学免疫生物学教授岩崎明子。研究机构还包括纽约大学、国家神经疾病和中风研究所、国家癌症研究所等。该研究于当地时间6月12日发表在国际顶级学术期刊《细胞》上。
根据以前的研究，持续的认知障碍影响着大约四分之一的新冠肺炎感染者。尽管需要住院治疗的新冠肺炎感染者更有可能出现认知障碍，但即使是那些在急性感染期症状轻微的人，也可能出现持续的认知障碍，俗称“COVID-fog”(新冠肺炎氏脑雾)。这种与COVID相关的认知障碍综合征的特征是注意力、信息处理速度、记忆和执行功能受损。
最新研究表明，随着焦虑、抑郁、睡眠障碍和疲劳率的增加，这种认知障碍综合征大大增加了“长出新冠”的发生率，并使感染者很难恢复到以前的专业水平。鉴于新型冠状病毒感染的全球规模，这种持续的认知障碍综合征已经成为一种主要的公共卫生危机。新冠肺炎感染者经常经历的认知症状综合征类似于癌症治疗相关的认知障碍综合征，通常被称为“化疗脑”。
神经炎症是癌症治疗相关认知障碍的病理生理核心，提示新冠肺炎感染可能具有类似的病理生理机制。然而，轻度COVID的炎症反应也可能诱导神经毒性细胞因子/趋化因子的增加，这是白质小胶质细胞反应性的一种模式，随后是有髓少突胶质细胞和海马神经前体细胞的紊乱。

研究的重要发现是:
新冠肺炎呼吸道感染可诱导脑脊液中细胞因子和小胶质细胞反应性增加
CCl11可激活海马中的小胶质细胞，损害神经发生
新冠肺炎呼吸道感染可导致少突胶质细胞和髓鞘轴突的持续丢失
呼吸道感染流感病毒可引起类似反应，但持续时间短
重要点:
比星形胶质细胞小，细胞突起短而少，细胞核圆形，小而密，电镜下电子密度高，主要含有线粒体、核糖体和微管。灰质中，少突胶质细胞主要位于核周体附近；在白质中，它们并排存在于有髓神经纤维之间，形成髓鞘。在培养中，少突胶质细胞是活跃的。
少突胶质细胞的主要功能是包裹中枢神经系统中的轴突，形成绝缘的髓鞘结构，辅助生物电信号的跳跃和高效传递，维持和保护神经元的正常功能。其异常不仅会导致中枢神经系统脱髓鞘，还会引起神经元损伤或精神疾病，甚至引发脑瘤。
CCl11: 趋化因子配体11又称嗜酸性粒细胞趋化因子，是CC趋化因子家族中的一种小分子细胞因子。它可以通过诱导嗜酸性粒细胞的趋化性而被选择性募集，因此它与过敏有关。CCL11在人和小鼠血浆中的表达增加与衰老有关。
海马:大脑中一个关键的记忆中心，与短时记忆的形成有关，通常是年龄相关认知衰退研究的重点。
髓鞘:是包裹在神经细胞轴突周围的一层膜。它的作用是绝缘，类似于电线的皮肤，阻止神经冲动从一个神经元轴突传递到另一个神经元轴突，避免干扰。
白质:是大脑中神经纤维聚集的地方。因为它的面积比细胞体聚集的大脑表层要轻，所以被命名为白质。
研究人员通过一系列实验证明，即使是轻微的新型冠状病毒呼吸道感染，也会导致神经炎症的持续变化，从而导致对健康认知功能至关重要的神经细胞类型失衡。这种神经炎症性改变，特别是白质选择性/富集性小胶质细胞反应性、海马神经损伤、少突胶质细胞谱系障碍和髓鞘丧失等疾病。
研究详情
各种免疫刺激诱导不同的免疫反应，这些反应有差别地涉及免疫细胞的特定亚群，并在全身和中枢神经系统中诱导疾病特异性的细胞因子和趋化因子。在新型冠状病毒和H1N1流感的呼吸道感染小鼠模型中观察到的神经炎症特征的差异强调了这一原理。新型冠状病毒病毒感染诱导了广泛的炎症反应，远远超过了其他呼吸道病毒感染的典型1型免疫反应。同样，研究人员在这里发现，即使是轻微的呼吸COVID也可以诱导许多细胞因子和趋化因子的显著增加，以及皮质下和海马区白质小胶质细胞的持续反应性。相比之下，H1N1流感导致脑脊液中部分重叠但不同的细胞因子/趋化因子谱，以及更有限的持续细胞变化模式。
由全身炎症诱发的神经炎症，继之以神经胶质障碍和神经功能受损，是超出通常COVID的症状。其他病毒综合征，如流感，也可引起小胶质细胞反应性，增加中枢神经系统中的细胞因子水平，并损害认知功能，即使没有神经侵犯。然而，本研究中观察到的新型冠状病毒急性感染后的少突胶质细胞缺陷比H1N1流感更持久，更符合甲氨蝶呤化疗后的持久变化。根据研究人员的说法，一般来说，在从危重病中康复的新冠肺炎感染者中，长期认知障碍的发生率更高，持续的认知障碍也是重症监护后综合征。考虑到全球疫情期间感染人群的规模，新型冠状病毒的特殊免疫原性和此处观察到的神经炎症性变化的持续性，导致了与COVID相关的持续性认知障碍危机。
在患有新型冠状病毒或H1N1流感的呼吸道感染小鼠中发现CCL11水平升高。在新冠肺炎感染后出现认知症状的人群中发现的CCL11水平升高，可导致海马神经发生缺陷，并诱导海马小胶质细胞反应性。然而，这一发现意味着海马特别容易受到呼吸道感染引起的神经炎症的影响，这与最近关于COVID幸存者边缘神经系统结构变化的报告一致:CCL11的这种区域/回路特异性作用突出了不同细胞因子/趋化因子谱对神经系统产生疾病特异性作用的潜力，从而导致一些认知或神经精神症状的不同患病率。
这与认知障碍的“新冠肺炎雾”和“化疗脑综合征”的临床相似性相一致。这里的发现说明了许多病理生理学的相似性，包括髓鞘少突胶质细胞的消耗和髓鞘的丧失。髓鞘调节神经冲动传递的速度，为轴突提供代谢支持，表现出适应性可塑性；即使是髓鞘形成的微小变化也会对神经回路的动力学产生深远的影响，从而对认知功能产生深远的影响。在新型冠状病毒呼吸道感染和甲氨蝶呤化疗相关认知障碍的小鼠模型中，皮质下白质中的小胶质细胞/巨噬细胞反应性以及少突胶质细胞和髓鞘轴突的相关缺失是相似的。研究人员表示，虽然甲氨蝶呤直接刺激小胶质细胞的反应性，但呼吸道感染诱导皮质下白质小胶质细胞反应性的机制仍需充分阐明，可能涉及细胞因子/趋化因子信号机制或细胞神经免疫相互作用，有待进一步研究。
除了由相对较轻的急性呼吸道感染和随后的神经炎症引起的神经病理学变化外，更严重的COVID还可能导致额外的神经病理学后果。其中包括微血管血栓形成、神经元丢失、皮质炎症，甚至在某些情况下直接脑部感染。因此，新型冠状病毒感染的神经系统后遗症被证明是常见的和使人衰弱的。虽然这里描述的炎症诱导的多细胞疾病可以通过治疗干预来逆转，但这些更严重的COVID并发症(如中风)可能会对大脑造成不可逆的损伤。
附件:重要图表